FDA：扩展对杜氏肌营养不良症(DMD)患者基因治疗的批准

　　FDA加速批准了Sarepta Therapeutics公司的Elevidys。

　　

杜氏肌营养不良症（DMD）是一种罕见且严重的遗传病，这种疾病的发生是由于一个有缺陷的基因导致肌营养不良蛋白异常或缺乏，肌营养不良蛋白是一种帮助保持身体肌肉细胞完整的蛋白质。杜氏肌营养不良症随着时间的推移会恶化，导致身体肌肉无力和萎缩。

由于这种遗传缺陷，患有DMD的人可能会出现行走和跑步困难、经常摔倒、疲劳和学习障碍/困难等症状。由于心脏肌肉功能受到影响，他们也可能会出现心脏问题;由于参与肺功能的呼吸肌肉减弱，可能会出现呼吸问题。与DMD相关的肌肉无力症状通常始于儿童时期，通常在3至6岁之间。DMD主要影响男性，在极少数情况下也可能影响女性。大约每3300个男孩中就有一个患有这种疾病。随着病情的发展，可能会出现危及生命的心脏和呼吸系统问题。虽然疾病的严重程度和预期寿命各不相同，但由于心脏和/或呼吸衰竭，患者通常在20多岁或30多岁时死于这种疾病。

Elevidys是一种重组基因疗法，旨在将一种导致产生Elevidys微肌营养不良蛋白的基因输送到体内，这是一种缩短的蛋白质(138 kDa，小于正常肌肉细胞的427 kDa的肌营养不良蛋白)，含有正常肌肉细胞中存在的肌营养不良蛋白的选定结构域，单次静脉注射。

Eleidys最初于2023年6月通过加速审批途径获得批准用于4至5岁、确诊DMD基因突变、能行走的DMD患者。今天，美国食品和药物管理局(FDA)扩展了对Eleidys的批准——Eleidys在4岁及以上、确诊DMD基因突变的DMD患者中获得了传统的批准，并加速了在4岁及以上确诊DMD基因突变的不能行走患者中的批准。在做出这一决定时，FDA考虑了所有证据，包括与该产品相关的潜在风险、危及生命和使人衰弱的疾病性质以及未满足的紧急医疗需求。

FDA生物制剂评估和研究中心主任Peter Marks博士说:“今天的批准扩大了Duchenne肌萎缩症患者的治疗范围，帮助解决了这种毁灭性和危及生命的疾病患者的持续、迫切的治疗需求。”“我们将坚定不移地致力于为迫切需要的患者提供安全有效的治疗方法。”

支持传统审批的数据
FDA基于对发起人提交的数据的评估，通过了今天的批准。Elevidys的疗效在两项双盲、安慰剂对照研究和两项开放标签研究中进行了评估，这些研究共招募了218名男性患者(包括那些接受安慰剂治疗的患者)，这些患者证实了DMD基因的致病突变。

在其中一项研究中，疗效指标是评估骨骼肌中微肌营养不良蛋白的表达，以及评估Elevidys对患者的北星动态评估(North Star Ambulatory Assessment ，NSAA)总分的影响。NSAA是一种通常用于评估能够行走的DMD男性患者运动功能的量表。在另一项研究中，主要疗效指标是通过NSAA总分评估Elevidys对身体功能的影响。主要次要观察指标为骨骼肌微肌营养不良蛋白的表达、站立时间和10米步行/跑步时间。其他疗效结果测量包括100米步行/跑步时间和上升4级台阶的时间。

尽管在NSAA中，对Elevidys的大型随机研究未能达到与安慰剂相比的统计学主要改善终点，但FDA发现关于次要终点和探索性终点的观察结果令人信服，并表明与安慰剂相比的临床益处。这些终点包括从地板上站起来的时间，10米步行/跑步，上升4级台阶的时间和肌酸激酶水平的改善。

基于所有证据，FDA确定现有证据验证了该产品对其原始适应症的临床益处，该适应症最初于2023年6月在加速审批下获得批准，并提供了大量有效性证据，以支持对4岁及以上的DMD基因突变患者(DMD基因外显子8和/或外显子9缺失者除外，这种情况禁用)的传统批准。目前没有足够的安全数据支持在4岁以下儿童中使用Elevidys。

支持加速审批的数据
在加速批准4岁及以上不能行走个体时，FDA考虑了所有证据，包括4至7岁儿童的门诊个体的临床数据，以及4至5岁儿童的研究，表明Elevidys微肌营养不良蛋白水平与临床结果测量的相关性。基于证据，并考虑到Elevidys的作用机制在能行走和不能行走人群中相似，FDA确定微营养不良蛋白水平的增加合理地可能预测不能行走人群的临床获益。这一结论，连同Elevidys提高微肌营养不良蛋白水平的证据，提供了大量的有效性证据，支持加速批准4岁以上不能行走DMD患者，考虑到该疾病的严重性和未满足医疗需求的程度。目前正在不能行走人群中进行一项验证性随机对照临床试验。

Elevidys的安全性是基于对156名确诊DMD基因突变的男性患者的评估而确定的，这些患者在4项临床研究中接受了该产品，其中包括一项已完成的开放标签研究，一项正在进行的开放标签研究，以及两项包括双盲、安慰剂对照期的研究。在使用上市产品治疗的能行走人群中，似乎没有发现新的安全问题。在一项正在进行的随机临床试验中，提交了少量不能行走个体的安全性数据;考虑到迄今为止参与试验并使用上市产品治疗的不能行走患者的数量，其安全性数据有限。