饱和基因组编辑绘制致病性VHL等位基因的功能图谱

　　弗朗西斯·克里克研究所(Francis Crick Institute)的研究人员已经绘制出了一种名为dvhl的肿瘤抑制基因变化的所有可能结果，这是一项庞大研究努力的第一步，该研究旨在揭示与癌症相关的基因中数万种遗传变异的结果。

　　

弗朗西斯·克里克研究所(Francis Crick Institute)的研究人员已经绘制出了一种名为VHL的肿瘤抑制基因变化的所有可能结果，这是一项庞大研究努力的第一步，该研究旨在揭示与癌症相关的基因中数万种遗传变异的结果。

这张VHL地图可以帮助临床医生确定哪些患者有患肾癌的风险，或者哪些患者可能对某些药物有反应。

当DNA中的一个或多个组成部分发生改变时，就会发生遗传变化或变异。VHL基因的获得性和遗传性变异均可增加患肾癌的风险。但许多人被诊断出患有VHL的“未知意义变异”，他们不知道这对他们的癌症风险意味着什么。

在今天发表在《自然遗传学》上的一项研究中，克里克大学的研究人员使用了一种称为饱和基因组编辑的新方法，追踪了人类细胞中2000多种不同VHL变异的功能。

他们测量了每种VHL变体存活的细胞数量，然后给这些细胞打一个“功能分数”:分数越低，这种变体的危害越大。

分析的大多数VHL变异并不影响细胞的存活，这表明具有这些变异的人可能没有明显更高的风险。然而，其他变异首次被证明是有缺陷的，这意味着携带这些变异的患者现在可以接受定期筛查，以降低患癌症的风险。

最有害的变异会导致细胞死亡。研究小组发现，有缺陷的VHL基因增加了另一种名为HIF的基因的活性。这种基因是帮助细胞在低氧环境中存活所必需的，但是过多的HIF蛋白会导致肿瘤。

从这些VHL突变的细胞中去除HIF可以保持细胞存活，这表明VHL的负面影响依赖于HIF。

Belzutifan是一种抑制HIF蛋白的药物，只对那些突变影响细胞中HIF含量的人有效。克里克团队开发的评分系统可以识别出患有VHL突变的人，他们将从贝祖替芬治疗中受益。

最后，研究人员将他们的评分系统与公开的肾癌数据库进行了比较，发现他们的方法可以100%准确地预测先前在临床中发现的致癌变异。

克里克基因组功能实验室组长格雷格·芬德利说:“很多人被告知他们在VHL基因中有一个‘未知意义的变异’，他们不知道这对他们患癌症的风险意味着什么。”我们的变异功能评分可以作为临床上对患者进行分类的有用测试。事实上，我们发现得分最低的VHL变异患者患肾癌的几率最高。我们现在正在努力将这种方法应用于更多的基因，为更多的人带来这种水平的诊断精度。”

第一作者、剑桥大学博士生梅根·巴克利说:“通过微调饱和基因组编辑方法，我们已经证明了一个相对简单的测试可以识别不同的VHL突变在人类细胞中的作用。”令人惊讶的是，许多可能与癌症相关的变异在这项测试中得分为中性，这表明该评分系统可以让处于不确定状态的患者清楚他们的VHL诊断意味着什么。”

该实验室目前正在与克里克的癌症动力学实验室合作，追踪功能评分在预测VHL突变患者肿瘤生长和治疗反应方面的效果。他们还与伦敦的威康桑格研究所和癌症研究所合作，绘制出其他15种癌症风险基因的所有变异效应。

这项研究是与加拿大多伦多儿童医院的Zhenya Ivakine实验室，Samra Turajlic领导的克里克癌症动力学实验室，以及德国弗莱堡大学的Athina Ganner及其同事合作进行的。资金由弗朗西斯克里克研究所、英国癌症研究所、英国/爱尔兰VHL和德国研究基金会提供。