约翰霍普金斯大学：发现阻止帕金森病进展的新生物靶点 有望治疗其他神经退行性疾病

　　约翰霍普金斯大学的研究人员通过小鼠研究发现，Aplp1是帕金森病的一个新的生物学靶点，在促进有害α-突触核蛋白传播中发挥作用。靶向Aplp1和Lag3之间相互作用的药物可以减缓疾病进展，并可能应用于其他神经退行性疾病。

　　

病理性α-突触核蛋白(α-syn)的积累是帕金森病的标志。约翰霍普金斯大学一项发表在《Nature Communications》的医学研究发现一种新的潜在生物靶点，可以阻止帕金森氏症致病的α -突触核蛋白的传播。通过对基因工程小鼠的研究中，研究人员揭示了细胞表面蛋白Aplp1如何与另一种细胞表面受体Lag3连接，在帮助将有害的α-突触核蛋白传播到脑细胞的过程中发挥关键作用。 靶向Aplp1和Lag3的相互作用可以减缓帕金森病的进展，并有可能治疗其他神经退行性疾病。值得注意的是，Lag3已经是美国食品和药物管理局(FDA)批准的一种联合抗癌药物的目标。

病理性α-syn是一种朊病毒样蛋白 细胞间传递是关键

α-突触核蛋白病是神经退行性疾病的一个子集，包括帕金森病(PD)、路易体痴呆(DLB)和多系统萎缩(MSA)，其特征是错误折叠的α-突触核蛋白(α-syn)在神经元或胶质细胞中异常积累长期以来的研究表明，错误折叠的α-突触核蛋白聚集在一起，形成蛋白质沉积物，像朊病毒一样，从一个脑细胞到另一个脑细胞，杀死那些负责产生多巴胺神经递质的细胞，并导致帕金森病通过另一种“程序性”细胞死亡的方式发展——parthanatos(PARP-1依赖性细胞死亡，是约翰霍普金斯的研究人员发现的)，进而导致运动、情绪调节和思维障碍。

在病理性α-syn的细胞间传递模型中，外源性重组α-syn预形成原纤维(PFF)进入神经元和种子内源性α-syn单体，导致大量α-syn病理和神经毒性。胃内或肠内注射α-syn PFF可诱导病理性α-syn扩散，导致PD样运动和非运动症状。病理性α-syn通过细胞表面受体的细胞间传递及其随后的摄取被认为是病理性α-syn发病和传播的关键机制。

在2016年和2021年发表的小鼠研究中，约翰霍普金斯大学医学院神经病学副教授、细胞工程研究所成员Xiaobo Mao和Dawson的团队确定了病理性α-突触核蛋白(α-syn)通过与淋巴细胞活化基因3 (Lag3)结合而在细胞间传播，导致帕金森病扩散的作用。淋巴细胞活化基因3 (Lag3)是一种受体，促进α-syn在神经元间传递，并在脑微血管内皮细胞α-syn PFF摄取中发挥作用。Lag3的缺失显著降低了神经元中α-syn PFF的内化，但不能完全阻止α-syn PFF的内化，提示可能存在其他α-syn传递的受体和机制。

研究及发现：β淀粉样蛋白前体样蛋白1 (Aplp1)是一个潜在靶点

淀粉样蛋白β前体样蛋白1 (Aplp1)是一种病理性α-syn结合蛋白，属于保守的淀粉样蛋白(App)家族，并与神经退行性疾病有关。研究人员发现，Aplp1与细胞表面的Lag3结合使健康的脑细胞能够吸收移动的α -突触核蛋白团块，从而导致细胞死亡。为了确定Aplp1是否确实促进了有害的α -突触核蛋白的传播，研究人员使用了一组敲除Aplp1或Lag3的基因工程小鼠。在Aplp1和Lag3缺陷的小鼠中，细胞对有害的α -突触核蛋白的吸收下降了90%。在给小鼠注射了Lag3抗体后，他们发现这种药物也阻断了Aplp1和Lag3的相互作用，这意味着健康的脑细胞不能再吸收致病的α -突触核蛋白。

研究表明，Aplp1基因缺失显著抑制病理性α-syn内化、细胞间传递、神经毒性和α-syn PFF诱导的行为缺陷。Aplp1和Lag3相互作用，促进病理性α-syn的结合、内化、传递和神经毒性。Aplp1和Lag3的缺失能够消除多巴胺能(DA)神经元的缺失以及α-syn PFF引起的行为缺陷。通过使用抗Lag3抗体破坏Aplp1-Lag3相互作用，可阻止α-syn PFF的内化并阻断α-syn PFF诱导的体内神经变性，阻止病理性α-syn的传递和发病机制，为阻止病理性α-syn启动的退行性过程提供了关键途径。这些发现表明，Aplp1和Aplp1- Lag3相互作用都参与了病理性α-syn的细胞间传递，并为Lag3靶向免疫治疗提供了概念证明。这些观察结果可能有助于优化病理性α-syn受体靶向治疗。

研究结论
Aplp1的鉴定及其与Lag3在α-syn PFF诱导病理中的相互作用加深了我们对病理性α-syn细胞间传递的分子机制的认识，并为预防帕金森病和相关α-突触核蛋白病的神经退行性治疗策略提供了额外的靶点。

实验见解

Xiaobo Mao博士表示：“现在我们知道了Aplp1和Lag3是如何相互作用的，我们有了一种新的方法来理解α -突触核蛋白是如何促进帕金森病的疾病进展的，”“我们的研究结果还表明，针对这种与药物的相互作用，可以显著减缓帕金森病和其他神经退行性疾病的进展。”

Lag3抗体nivolumab/relatlimab (FDA于2022年批准用于癌症治疗的药物)可能在阻止细胞吸收α -突触核蛋白方面发挥作用。

Ted Dawson说:“抗Lag3抗体成功地阻止了α -突触核蛋白种子在小鼠模型中的进一步传播，并且由于Aplp1与Lag3密切相关，因此表现出比Lag3耗尽更好的功效。”

Mao说，这项研究在治疗其他无法治愈的神经退行性疾病方面有潜在的应用。阿尔茨海默病与记忆丧失、情绪不稳定和肌肉问题等症状有关，在这种疾病中，tau蛋白会错误折叠，并在神经元中高水平地聚集在一起，使病情恶化。在阿尔茨海默氏症的研究中，科学家可以尝试用同样的抗体靶向Lag3——它也与痴呆症相关的tau蛋白结合。

随着在小鼠身上使用Lag3抗体的成功，下一步将在患有帕金森病和阿尔茨海默病的小鼠身上进行抗Lag3抗体试验。约翰霍普金斯大学的研究人员也在研究如何从一开始就阻止不健康的细胞释放致病的α -突触核蛋白。