新型聚糖靶向疗法：探索PRM-A抑制病毒进入细胞的潜力

　　虽然SARS-CoV-2的威胁已渐渐被淡忘，但病毒对人类的威胁永远不会停止。开发能够抑制病毒感染的新型药物始终是研究人员的关注热点。

　　

艾滋病毒、埃博拉病毒以及最近的COVID-19病毒对全世界的社会产生了巨大影响。所有这些病毒都是“包膜病毒”，病毒有一个主要由宿主细胞组成的外包膜。这个包膜增加了病毒躲避宿主免疫系统和进入宿主细胞的能力。然而，这也给了研究人员一个目标，一个中断病毒传播的机会。日本名古屋大学糖核研究所(iGCORE)的副教授Yu Nakagawa团队在《 Bioorganic & Medicinal Chemistry 》发表了新的研究成果：评估了天然存在的pradimicin A (PRM-A)作为抑制SARS-CoV-2传播的新型抗SARS-CoV-2药物的潜力。

有强有力的证据表明，PRM-A是一种病毒进入抑制剂，换句话说，它通过与N-聚糖结合来实现阻止病毒进入宿主细胞。N-聚糖存在于包括SARS-CoV-2病毒在内的几种包膜病毒的表面。为了感染细胞，病毒的包膜在其表面使用一种叫做刺突蛋白的特殊受体，刺突蛋白通常是糖蛋白，能与宿主细胞的细胞膜结合，引起细胞膜的构象变化，从而使病毒进入细胞。一旦到达那里，它就会利用细胞的资源复制自己的基因组，而不会受到宿主免疫系统的攻击。最初，研究人员着眼于用凝集素阻断病毒传播，凝集素来源于植物或细菌，能特异识别糖蛋白，作为抑制剂阻断病毒进入细胞显示出很强的前景。它们与病毒的糖蛋白结合，阻止病毒进入细胞。然而，它们通常很昂贵，容易被宿主的免疫系统靶向，并且可能对宿主的细胞有毒。凝集素模拟物具有凝集素结合糖蛋白的能力，而没有昂贵和危险的副作用。

日本团队研究了PRM-A，一种自然产生的凝集素模拟物。由于有证据表明它与病毒包膜糖蛋白的N-聚糖结合，显示出作为病毒进入细胞的抑制剂的潜力。为了确定结合的分子基础，他们使用了分子模型并进行了结合分析，测量了PRM-A和N-聚糖结合时的反应。他们还进行了体外实验，以测试PRM-A抑制SARS-CoV-2的能力。

他们发现PRM-A选择性地结合在病毒刺突蛋白上的高甘露糖型和杂合型N-聚糖中支链上的寡聚甘露糖结构。甘露糖是在这些N-聚糖中发现的特殊糖。事实上，PRM-A确实抑制了SARS-CoV-2的传染性。这种抑制作用是通过PRM-A与支链寡聚甘聚糖之间的相互作用发生的。

“我们首次证明了PRM-A可以通过与病毒聚糖结合来抑制SARS-CoV-2感染。同样值得注意的是，PRM-A通过同时识别两个末端甘露糖残基，优先结合病毒聚糖的支链寡甘露糖基序。这一发现为理解PRM-A的抗病毒机制提供了必要的信息，”中川说。

中川和他们的团队已经在忙于下一步的研究。“我们的最终目标是开发基于PRM-A的抗SARS-CoV-2药物。在现有的主要药物中，从未观察到PRM-A的甘聚糖靶向抗病毒作用，这强调了其具有作为新型作用模式的抗病毒药物的潜力。特别是考虑到病毒突变几乎不会改变多糖结构，我们期望基于PRM的抗病毒药物对突变病毒有效。为了实现这一目标，我们现在正在用仓鼠研究PRM-A的体内抗病毒活性，并开发更适合治疗应用的PRM-A衍生物，”中川说。