找到心脏肥大的根本原因：这种蛋白质调控心脏结构和功能的维持

　　桑福德伯纳姆普雷比斯和索尔克生物研究所的科学家们发现了一种蛋白质的新作用，这种蛋白质在大脑中帮助控制饥饿感或饱腹感，并在肝脏中帮助身体在禁食期间保持能量平衡。这项新的研究表明，这种蛋白质也支持心脏结构和功能的维持，但当它过度活跃时，它会导致心肌增厚，这与心脏病有关。

　　

桑福德伯纳姆普雷比斯和索尔克生物研究所的科学家们发现了一种蛋白质的新作用，这种蛋白质在大脑中帮助控制饥饿感或饱腹感，并在肝脏中帮助身体在禁食期间保持能量平衡。这项新的研究表明，这种蛋白质也支持心脏结构和功能的维持，但当它过度活跃时，它会导致心肌增厚，这与心脏病有关。

心脏肌肉的过度增厚——被称为心脏肥大——通常是心脏在适应其他心脏病(如高血压或心脏瓣膜故障)引起的变化时，试图维持适当的血液流动的结果。在所有诊断为2型糖尿病的患者中，有多达一半的人患有心脏左心室肥厚。众所周知，左心室的增厚会导致更多的不良心血管事件，如心脏病发作、中风和心源性猝死。

“我们对此很感兴趣，因为在工业化国家，心脏病是导致死亡的主要原因，”桑福德·伯纳姆·普雷比斯大学发展、衰老和再生项目助理教授凯伦·奥科尔博士说。“对于大多数情况，包括心脏肥大，我们仍然不知道真正的根本原因。”

2024年8月1日，Ocorr、她的实验室和索尔克研究所的合作者在《细胞报告》上发表了研究结果，表明一种名为creb调节的转录共激活因子(CRTC)的蛋白质可能是心脏肥大的潜在来源之一。

“人们已经做了很多工作来了解CRTC如何在神经元和肝脏中起作用，但没有人真正证明它在心脏中起作用，”Ocorr实验室的博士后助理、该研究的第一作者克里斯蒂安娜·唐迪博士说。“我们决心改变这种状况。”

研究小组知道，CRTC与一种叫做钙调神经磷酸酶的酶相互作用，这种酶在之前的研究中与心脏肥厚有关。他们首先用一种携带CRTC蓝图的非活性基因改造果蝇。

在用微小电极测试心率和用高速视频成像测试心脏功能后，没有激活CRTC的果蝇在经历压力后比正常果蝇更难恢复正常的心律。经过基因改造的果蝇的心肌更薄，功能减弱，无法有效地循环血液。

该研究的资深作者Ocorr指出:“除了我们在CRTC基因被系统性敲除的果蝇中发现的结构缺陷外，我们还看到了数量惊人的纤维化。”“我们很少在正常的心脏中看到这种情况，所以这真的让我很震惊，因为纤维化是心脏病的标志。”

为了确保这些观察结果与心脏中CRTC的缺乏有关，而不是其他细胞中更广泛的发育缺陷导致了这种现象，研究小组研究了那些在心脏中只产生CRTC蛋白而其他组织保持CRTC产生的果蝇。

“我们看到了与全身基因敲除果蝇非常相似的研究结果，因此这有助于我们确认这些变化是心脏中缺乏CRTC所特有的，”Dondi说。为了更加确定，该小组重复了实验，只在心脏周围的细胞(称为心包细胞)中消除了CRTC，然后在神经系统中，最后在苍蝇的脂肪体(被认为相当于苍蝇的肝脏)中消除了CRTC。但这些操作对心脏的影响都不一样，这给CRTC在心脏中的关键作用增加了更多的重量。

除了检查心脏中缺乏CRTC的影响外，研究小组还研究了如果心脏产生过多的CRTC会发生什么，这被称为过度表达。

“这似乎是一枚结构性硬币的两面，”Ocorr补充道。“没有CRTC，心脏细胞内的肌肉纤维就会紊乱。它们之间开始有很大的间隙，然后心脏的收缩能力就会下降。”

“如果你过度表达CRTC，你会得到相反的结果。你得到的蛋白质比心脏正常所需的要多得多这就是使心脏变大并导致肥厚的原因。虽然心脏变大了，但它的肌肉过多，功能不如正常心脏。”

Dondi、Ocorr和他们的合作者除了发现了一种与钙调磷酸酶一起导致心脏肥厚的新药物外，还发现了一种蛋白质，其产生受CRTC控制，可能导致本出版物中观察到的心脏缺陷。

“我们检查了基因在CRTC活动过少或过多的心脏中是如何不同地工作的，”Dondi说。“在过滤了存在于心脏细胞中的基因后，我们将名单缩小到15个基因。”

在这15个基因中，有一个是相当于果蝇的人类基因Sarcalumenin，当CRTC过度表达时，该基因更活跃，而当CRTC沉默时，该基因活性较低。当研究人员阻止这种蛋白质的产生时，他们观察到对心脏结构和功能的影响与早期以CRTC为中心的实验相似。由于这种蛋白质的缺失导致心脏变薄，研究小组建议将这种基因命名为“thinman”。

“这是另一个证据，表明在正常的心脏维持过程中，CRTC控制着苍蝇中' thinman '的产生，可能也控制着人类中肌钙蛋白的产生，”Ocorr说。“瘦子基因包含控制骨骼和心肌细胞钙水平的蛋白质指令。如果CRTC发生了什么，那么你就会失去肌钙蛋白或瘦蛋白，你就会钙超载，肌肉组织紊乱。我们的研究表明，CRTC-thinman连接是心脏肥厚的一个新途径，这是心脏研究领域一个非常令人兴奋的新发现。”

“这一发现为更多地了解这些信号分子并将它们用作治疗心脏病的药物靶点提供了很多可能性。”Sarcalumenin也与肌肉萎缩症有关，所以我们看到了很多机会，可以扩大这项工作，找到除心脏病之外的其他疾病的潜在治疗方法。”