让多发性硬化症的时间倒流? 新药帮助恢复丢失的髓磷脂

　　这种新药能让多发性硬化症的时间倒流吗?经过十年的努力，再加上绿曼巴蛇的一点帮助，一种很有希望的新药已经在临床试验中进行评估。

　　

多发性硬化症(MS)是一种慢性衰弱的神经系统疾病，会破坏神经细胞周围的保护性绝缘，使携带电脉冲的轴突像裸露的电线一样暴露在外，炎症性脱髓鞘导致轴突变性和神经元死亡，并导致严重的运动、平衡和视力问题。如果不进行治疗，它会导致瘫痪、丧失独立性和缩短寿命。目前的治疗方法侧重于免疫抑制，以限制炎症和进一步的髓鞘损失。虽然脱髓鞘区域会自发地重新形成髓鞘，但这一过程是有限和低效的，通常不能完全恢复失去的功能。促进髓鞘再生的机制被认为是有前途的治疗方法。加州大学旧金山分校的科学家们开发出一种药物，可以刺激身体替换失去的轴突绝缘物质——髓磷脂。如果对人体有效，可能成为逆转这种疾病造成损害的一种方法。

确定调节髓鞘再生的分子机制是一个非常令人感兴趣的领域，出现了许多有希望的治疗靶点，例如，M1毒蕈碱乙酰胆碱受体(M1R)，是少突胶质细胞分化和髓鞘形成的负调节因子。这种受体一旦被阻断，少突胶质细胞开始活动，将自己包裹在轴突周围，形成新的髓鞘。加州大学的研究人员通过使用高选择性M1R探针表征人和啮齿动物少突胶质细胞中的表达，验证了M1R可作为髓鞘再生的靶标。

他们将一个荧光团偶联到一个高M1R选择性肽(MT7)上，该肽在亚纳摩尔范围内靶向M1R——这允许在人类中枢神经系统中异常检测M1R蛋白表达。他们开发了PIPE-307——这是一种口服、生物可利用、脑渗透的小分子拮抗剂，具有良好的药物样特性，可选择性靶向M1R。他们在一系列体外和体内研究中评估了PIPE-307，以表征M1R的效力和选择性，并证实阻断该受体促进分化和髓鞘再生的有效性。此外，通过定量残疾、组织学、电子显微镜和视觉诱发电位评估，PIPE-307在MS小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中显示出显著的疗效。总之，这些发现支持靶向M1R治疗髓鞘再生，并支持PIPE-307临床研究的进一步开发。这项研究发表在8月2日的《美国国家科学院院刊》上。

最初的突破来自于陈发明了一种方法来筛选药物是否能促进髓鞘再生。2014年，Chan领导的研究小组发现，一种名为clemastine的不知名抗组胺药可以诱导髓鞘再生。“十年前，我们发现了一种身体可以根据正确的分子信号再生髓磷脂的方法，从而逆转了MS的后果，”他是加州大学旧金山分校的黛比和安迪·拉赫莱夫神经学杰出教授，也是该论文的资深作者。“通过仔细研究髓鞘再生的生物学，我们已经开发出一种精确的疗法来激活它——这是一种新型多发性硬化症疗法中的第一种。”

Clemastine的益处始于其对少突胶质前体细胞(OPCs)的作用。这些细胞在大脑和脊髓中处于休眠状态，直到它们感知到受伤的组织。然后它们进入并产生少突胶质细胞，少突胶质细胞产生髓磷脂。由于某种原因，在多发性硬化症期间，OPCs聚集在腐朽的髓磷脂周围，但无法重建髓磷脂。Chan发现clemastine通过阻断毒蕈碱受体激活OPCs，使OPCs成熟为产生髓磷脂的少突胶质细胞。

众所周知，神经及其髓磷脂很难修复，无论是由于多发性硬化症、痴呆还是其他损伤。Green和Chan在多发性硬化症患者身上进行了一项clemastine的试验，并取得了成功——这是第一次有一种药物显示出恢复多发性硬化症患者丢失的髓磷脂的能力，尽管使用起来很安全，但clemastine只是适度有效。

“Clemastine不是一种靶向药物，它影响体内的几种不同途径，”Green是加州大学旧金山分校神经内科神经免疫学和神经胶质生物学部门的主任，也是该论文的合著者。“但从一开始，我们就看到它与毒蕈碱受体的药理学可以为我们指明下一代多发性硬化症的恢复性疗法。”

蛇毒毒素照亮了正确的目标

研究人员继续使用clemastine来了解多发性硬化症再生髓鞘的治疗潜力。他们开发了一系列工具来监测多发性硬化症动物模型和多发性硬化症患者的髓鞘再生，表明clemastine的益处来自于髓鞘再生，并为新药的测试和评估指明了方向。他们还发现，clemastine的好处只来自于阻断五种毒蕈碱受体M1R中的一种，但对M1R的效果一般，而且这种药物也会影响其他受体。理想的药物需要瞄准M1R。

在这一点上，加州大学旧金山分校的科学家们需要一个行业合作伙伴来推进这个项目。最终，Contineum Therapeutics(当时被称为Pipeline Therapeutics)成立了，采取一丝不苟的方法来创造理想的药物。研究人员帮助该公司确认M1R是一种髓鞘再生药物的正确靶点，然后制造出一种完全阻断它的药物。

Poon是continuum的一名生物学家，他意识到，在致命的绿曼巴蛇的毒液中发现的一种毒素MT7，可以准确地揭示M1R在大脑中的位置。“我们需要证明，毫无疑问，M1R存在于靠近MS造成的损害的OPCs中，”Poon说。“MT7对M1R的选择性非常高，符合要求。”Poon利用MT7设计了M1R的分子标记，在小鼠多发性硬化症模型和人类多发性硬化症组织中发现了聚集在损伤周围的OPCs环。

开发一种临床可用的药物

在Austin Chen博士的带领下，Contineum的一组药物化学家开始研究陈和格林设想的药物，设计了PIPE-307，可以有效地阻断M1R并进入大脑。研究人员使用Chan的追踪髓鞘再生的方法，测试了这种新药对培养皿中生长的OPCs和多发性硬化症动物模型的影响。PIPE-307对M1R受体的阻断效果明显优于克莱马斯汀;促使OPCs成熟为少突胶质细胞并开始在轴突附近形成髓鞘;它穿过了血脑屏障。

但最能说明问题的是，它逆转了在多发性硬化症小鼠模型中看到的退化。“一种药物似乎在这些抽象的场景中起作用，影响正确的受体或细胞，但关键的发现是神经系统功能的实际恢复，”Chan说。

2021年，PIPE-307通过了I期临床试验，证明了其安全性。目前正在多发性硬化症患者的II期试验中。如果成功，它将改变多发性硬化症的治疗方式。“我们诊断的每个多发性硬化症患者都有一定程度的先前损伤。”“现在我们可能不仅有机会阻止他们的疾病，而且还有机会逆转疾病。“