遗传“表观特征”指导研究人员确定未解决的癫痫性神经系统疾病的原因

　　圣裘德儿童研究医院的科学家们使用DNA甲基化模式作为确定儿童严重癫痫病因的路线图。

　　

为了有效地治疗疾病或失调，医生必须首先知道根本原因。这就是发育性和癫痫性脑病的情况，其根本原因可能非常复杂和异质性。圣裘德儿童研究医院的科学家们证明了DNA甲基化模式在识别DEE的根本原因方面的价值，表明特定基因甲基化和全基因组甲基化“表观特征”可以帮助识别导致DEE的基因。研究结果发表在今天的《自然通讯》杂志上。 

每590名儿童中就有1名患有这种疾病，涉及超过825个基因。目前的检测方法可以在临床上确定大约50%患者的根本原因或病因，从而指导临床医生和家庭提供适当的护理和支持。然而，其余一半的患者仍未得到解决。 

“大约一半的DEE患者会得到诊断，另一半则不会，”圣裘德儿科神经疾病研究中心和细胞与分子生物学部门的共同通讯作者Heather Mefford医学博士说。 

当一个孩子被诊断为DEE时，将脑病与特定基因联系起来可以让临床医生提供适当的治疗或控制疾病的症状。这些知识对家庭来说也是无价之宝。 

梅福德说:“一半没有得到诊断的人不仅无法在治疗中获得特定基因的建议，他们也无法与家庭组织联系，而家庭组织可以将他们与其他有该基因突变的孩子的家庭联系起来。”

 鉴定与DEE相关的罕见遗传联系的价值 

解决dei的遗传根源一直是Mefford的长期目标，她在将可诊断病例的数量从10年前的约5%提高到50%方面发挥了重要作用。 

今天，80%的可识别的基因可以用27个基因来解释。为了解决剩下的未解决的病例，必须识别出许多罕见的疾病，这是第一作者之一、圣裘德生物医学科学研究生院的学生克里斯蒂·拉弗拉姆(Christy LaFlamme)所面临的挑战。 

LaFlamme说:“我们可以通过探索传统测试没有看到的东西来获得剩余的50%。”“目前的测试并没有关注调节基因表达的非编码空间。许多这些疾病是由于癫痫基因的表达丧失。” 

DNA甲基化指纹提供了解决方案 

Mefford正在探索表观遗传学，基因表达的变化可能或不可能涉及DNA的改变，作为一个潜在的解决方案。其中一种表观遗传变化涉及一个对基因表达至关重要的过程，称为DNA甲基化。这个过程类似于厨师在食谱旁边留下注释，指示读者跳过或重复某一步。 

Mefford说:“对于一些遗传疾病，每个在同一基因中发生突变的人在他们的基因组中都有甲基化谱，这将他们与所有其他具有相同遗传疾病的人归为一类。”这种甲基化景观被称为“表观特征”，类似于DEE指纹。 

虽然表观特征使研究人员能够广泛地识别引起dee的变异，但仔细研究个体甲基化实例，即罕见甲基化分析，提供了另一个机会。“这种疾病的潜在原因最终表现为一种特征，可以作为该基因的标记，”LaFlamme解释说。“通过罕见的甲基化事件，他们的分析可以直接指出疾病的原因。” 

新技术有助于罕见的甲基化检测 

利用长读DNA测序在基因组中探索这些罕见的甲基化事件，研究人员指出了通常不被评估的DNA区域，为这些病例的原因提供了答案。 

这种组合拳使研究人员能够在2%的先前未确定的病例中确定dei的病因和候选病因。这是识别罕见DEE病例的又一重要步骤，也是帮助诊断DEE患儿的又一工具。

 梅福德决心继续认真地凿凿。她在圣犹达儿科转化神经科学项目(St. Jude Pediatric Translational Neuroscience Initiative)的工作，意味着所谓的“少数的N”，即像DEE这样罕见的神经系统疾病，可以继续得到解决。

 “我们仍然致力于解决剩余的案件。我们一直在利用新技术，比如10年前的下一代测序，现在的甲基化分析和长读测序。”“我们一直在寻找能给我们提供新信息的技术，试图解决这些案件。”