多巴胺治疗可以减少阿尔茨海默氏症斑块，提高记忆力

　　日本理研脑科学中心(CBS)的Takaomi Saido和他的团队发现了一种对抗阿尔茨海默病的新方法。

　　

日本2024年8月6日            

                       

日本理研脑科学中心(CBS)的Takaomi Saido和他的团队发现了一种对抗阿尔茨海默病的新方法。研究人员使用患有这种疾病的老鼠，发现用多巴胺治疗可以减轻大脑的身体症状，并改善记忆力。这项研究发表在8月6日的科学杂志《科学信号》(Science Signaling)上，研究了多巴胺在促进neprilysin产生中的作用，neprilysin是一种酶，可以分解大脑中有害的斑块，而这种斑块是阿尔茨海默病的标志。如果在人体临床试验中发现类似的结果，它可能会导致一种全新的治疗疾病的方法。神经元周围硬化斑块的形成是阿尔茨海默病的最早迹象之一，通常在发现记忆力丧失等行为症状之前几十年就开始了。这些斑块是由随时间积累的肽-淀粉样蛋白碎片形成的。在这项新研究中，Saido在RIKEN CBS的团队专注于neprilysin酶，因为之前的实验表明，在大脑中产生过量neprilysin的基因操作——一个被称为上调的过程——导致小鼠的β -淀粉样蛋白斑块减少，记忆力提高。虽然在实验上，通过基因操纵老鼠产生嗜麻利菌素是有用的，但要治疗患有这种疾病的人，我们需要一种使用药物的方法。奈普利菌素药片或注射剂是不可行的，因为它不能从血流进入大脑。因此，这项新研究的第一步是对许多分子进行冗长的筛选，以确定哪些分子可以在大脑的正确部位自然地上调神经过敏素。该团队之前的研究使他们将研究范围缩小到下丘脑产生的激素，他们发现，将多巴胺应用于培养皿中培养的脑细胞，会产生更高水平的神经过敏素，降低自由漂浮的β -淀粉样蛋白水平。现在，严肃的实验开始了。他们使用一种DREADD系统，将微小的设计受体插入小鼠腹侧被盖区产生多巴胺的神经元中。通过在老鼠的食物中添加一种匹配的设计药物，研究人员能够持续激活老鼠大脑中的这些神经元，而且只有这些神经元。就像在培养皿中一样，激活导致了neprilysin的增加和自由漂浮的β -淀粉样蛋白水平的降低，但这只发生在老鼠大脑的前部。但是这种疗法能去除斑块吗?是的。研究人员用一种特殊的阿尔茨海默病小鼠模型重复了这个实验，在这种模型中，小鼠会产生β -淀粉样蛋白斑块。8周的慢性治疗显著减少了这些小鼠前额叶皮层中的斑块。DREADD系统是一个令人难以置信的系统，可以精确操纵特定的神经元。但它对人类临床环境不是很有用。最后的实验测试了左旋多巴治疗的效果。左旋多巴是一种多巴胺前体分子，通常用于治疗帕金森氏症，因为它可以从血液进入大脑，然后转化为多巴胺。用左旋多巴治疗模型小鼠，导致脑额后部的神经球蛋白增加，β -淀粉样蛋白斑块减少。左旋多巴治疗3个月的模型小鼠在记忆测试中的表现也优于未治疗的模型小鼠。实验表明，在正常小鼠中，神经球蛋白水平会随着年龄的增长而自然下降，尤其是在大脑的额叶部分，这可能使其成为临床前或有阿尔茨海默病风险诊断的良好生物标志物。多巴胺是如何导致神经过敏素水平增加的仍然未知，这是Saido小组的下一个研究课题。

我们已经证明左旋多巴治疗可以帮助减少有害的β -淀粉样蛋白斑块，并改善阿尔茨海默病小鼠模型的记忆功能。但已知左旋多巴治疗对帕金森病患者有严重的副作用。因此，我们的下一步是研究多巴胺如何调节大脑中的neprilysin，这应该会产生一种新的预防方法，可以在阿尔茨海默病的临床前阶段启动。”

Watamura Naoto是这项研究的第一作者