《自然通讯》50篇最佳论文之一：真菌是如何逃避抗真菌治疗的

　　密歇根州立大学(Michigan State University)的研究人员发现了真菌在接触抗真菌药物后是如何重建和加强细胞壁的，这为改进当前的治疗方法开辟了机会

　　

每年，威胁生命的侵袭性真菌感染折磨着全球200多万人。即使患者接受治疗，这些感染的死亡率也很高。

烟曲霉(Aspergillus fumigatus)是免疫系统受到抑制的人群中侵袭性真菌感染的最常见原因，每年在世界范围内造成约10万人死亡。治疗失败和真菌对现有药物的耐药性导致治疗效果不佳。

由密歇根州立大学的研究人员领导的一项新的多机构研究描述了真菌如何适应重组其细胞壁，有效地挫败了当前的抗真菌药物。这一新信息为设计更有效的抗真菌药物提供了机会。研究结果发表在7月31日的《自然通讯》杂志上。

“为了改善使用和开发新的抗真菌药物，我们需要了解目标，”密歇根州立大学化学系Carl H. Brubaker Jr.首任副教授、该研究的主要作者Wang说。“这并不容易做到，因为细胞壁非常复杂。”

该研究还被选为《自然通讯》最近在微生物学和传染病领域发表的50篇最佳论文之一。

通过这项工作，Wang和他的团队相信他们已经为制药公司调整或组合现有的抗真菌药物奠定了基础，以帮助克服它们以前的局限性。

Wang和他的团队相信他们已经为制药公司调整或结合现有的抗真菌药物来帮助克服它们以前的局限性奠定了基础。

细胞重构

抗真菌药物靶向真菌细胞壁中的分子，这是一种提供细胞保护的柔性但刚性的外层。通过破坏保护结构，药物杀死真菌细胞以控制真菌感染。

一种最新的抗真菌药物，棘白菌素，靶向细胞壁上被称为b-葡聚糖的基本组成部分。这种攻击应该是有效的，但真菌是一种特殊的生物，它们已经进化出了重建和加强城墙结构的生存策略。

在他们的新报告中，王和他的同事们确定了接触棘白菌素后细胞壁的原子结构。为此，他们使用了生化分析和最先进的成像技术，包括固态核磁共振、动态核极化、透射电子显微镜和原子力显微镜。

然后，他们与密歇根州立大学能源植物研究实验室(PRL)的一个团队分享了结果。PRL团队开发了分子动力学模拟来说明真菌细胞壁在数小时到数天内展开的纳米级变化。

PRL助理教授Josh Vermaas说:“核磁共振告诉我们物质在反应，但没有图像。”他还隶属于密歇根州立大学生物化学和分子生物学部门以及分子植物科学项目。

Vermaas是这项研究的合著者，他和PRL的研究助理Daipayan Sarkar一起进行了这项研究的模拟部分。

Vermaas说:“我们创造了分子如何在纳米尺度上聚集在一起的视觉上吸引人的图片，模拟了我们否则无法获得的分子细节。”

研究小组发现，当接触到棘白菌素时，真菌通过对细胞壁成分的结构和组织进行特定的改变来提高它们的生存几率。特别是，当b-葡聚糖浓度下降时，真菌迅速增加不同但相关的分子的存在，以再生和保持细胞壁的完整性。

此外，多糖结构，如半乳甘露聚糖和半乳胺半乳聚糖，被重新洗刷，以增强膜中聚合物网络的刚度和疏水性。

“我们发现超分子组装已经完全重新洗牌，”王说。“这种动态舞蹈在化学和纳米级水平上展开，使细胞壁更坚固，更柔韧，确保在压力下生存。”

真菌对药物的反应不仅增加了细胞壁的强度和弹性，而且在许多情况下，新的结构也消除了药物靶标。这使得药物对真菌的传播无效。

“生物学是狂野的，”维尔马斯说。“进化压力使得这些机制得以发展，但神圣的moly。真菌是怎么发现这一点的?”

真菌孢子在环境中无处不在，但健康人的免疫系统可以清除体内的孢子。然而，免疫系统受损的人很容易受到孢子的影响。这意味着，例如，接受癌症治疗、接受器官移植或与艾滋病和COVID等其他疾病作斗争的人，将更难清除入侵者。

在人体内，真菌在肺部扎根，并将称为菌丝的长分支结构深入肺组织。虽然药物或手术可以减轻感染，但一旦感染，几乎不可能消除。

目前市场上只有四个抗真菌药物家族，每个家族都受到进化真菌障碍的限制，例如本研究中发现的一个。王说，这就是为什么现在比以往任何时候都更需要有效的抗真菌药物

“我们在做基础科学，”王说。“现在我们了解了真菌如何在抗真菌治疗中存活下来，这一知识将有助于新药的开发。”

对这项研究也有贡献的还有密歇根州立大学的Isha Gautam和shiyou Ding;国家强磁场实验室的Frederic Mentink-Vigier;太平洋西北国家实验室的Andrew Lipton，巴黎城市大学的Thierry Fontaine;克里特岛大学的Jean-Paul latg<e:1>和路易斯安那州立大学健康科学中心的王平说。