海藻提取物有望保护帕金森病的神经元

　　Ecklonia cava多酚(ECPs)通过激活Nrf2-ARE通路，有望减少鱼藤酮在帕金森病(PD)中引起的神经元损伤，突出了其作为神经保护治疗的潜力。

　　

最近的一项营养研究评估了Ecklonia cava多酚(ECPs)在减轻鱼藤酮引起的帕金森病(PD)神经元损伤中的神经保护特性。

PD和鱼藤酮

PD是一种常见的神经退行性疾病，表现为运动症状，包括强直、震颤和运动松弛，以及非运动症状，如抑郁和认知障碍。先前的研究表明，60岁以后PD发病的风险每十年增加三倍。

由于全球人口的快速老龄化，到2040年PD病例估计将达到1420万。到目前为止，科学家们还没有开发出任何能减缓帕金森病进展的治疗方法。

PD的发病机制包括多巴胺能神经元死亡、线粒体功能障碍、氧化应激、细胞内活性氧(ROS)的产生、神经炎症和α-突触核蛋白的异常积累。

PD可进一步分为常染色体显性/隐性或散发性。大约10-15%的PD病例与遗传有关，而其余病例被认为是散发的，可能由各种风险因素引起。例如，环境因素，如接触杀虫剂等神经毒性物质，会增加患散发性帕金森病的风险。

鱼藤酮，从热带豆科植物的根中提取，通常被用作杀虫剂和杀虫剂。先前的研究表明，口服鱼藤酮可引起运动和胃肠功能障碍。从机制上讲，鱼藤酮通过抑制呼吸链电子传递复合体I触发线粒体功能障碍，从而增加ROS的产生和细胞凋亡。

核因子红系2相关因子2 (Nrf2)-抗氧化反应元件(ARE)通路激活一系列细胞保护基因，包括许多与抗氧化酶、蛋白酶体、线粒体生物发生和抗炎介质产生相关的转录因子。一些研究强调Nrf2-ARE通路在触发氧化应激的适应性反应中起关键作用。

在正常的胞内条件下，Nrf2与细胞质中富含半胱氨酸的蛋白Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1)结合，促进Keap1泛素化。在氧化应激的情况下，Nrf2附着在ARE上并促进抗氧化蛋白的产生。

因此，Nrf2-ARE通路可以通过抗氧化剂保护神经元免受氧化应激。这一概念可用于帕金森病的预防和治疗。

关于研究

本研究探讨了ECP对鱼藤酮诱导的神经元损伤的神经保护作用。E. cava是一种富含多酚和绿单宁的可食用褐藻，具有抗氧化、抗炎和抗菌作用。目前的研究使用了市售的ECPs，总多酚含量为99.4%。

体外实验采用人神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y进行。为此，SH-SY5Y细胞用不同浓度的ECP和鱼藤酮处理，随后评估细胞活力和细胞内ROS水平。测定烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)脱氢酶1 (NQO1)和Nrf2的表达水平。

使小鼠适应实验室环境后，随机分为对照组、鱼藤酮组、ECP(L)组和ECP(H)组，每组6只小鼠。ECP(L)组以20 mg/kg ECP处理，ECP(H)组以240 mg/kg ECP处理。除对照组外，其余小鼠每天口服鱼藤酮，连续30 d。

所有小鼠都进行了多项运动功能测试，包括极和线挂测试以及非运动功能评估。在研究期结束时，提取结肠和脑组织并进行组织病理学分析。

研究结果

体外实验表明鱼藤酮毒性具有剂量依赖性，选择200纳摩尔(nM)作为后续ECP药效实验的处理剂量。暴露于200 nM鱼藤酮后，12.5μg/mL ECP足以恢复细胞活力和ROS表达至控制水平。与鱼藤酮单独处理的细胞相比，ECP处理也导致了Nrf2更大的核易位，从而表明氧化应激反应的激活。

Nrf2介导p62基因的诱导，通过正反馈回路支持Nrf2的激活。鱼藤酮暴露细胞经ECP处理后，p62信使核糖核酸(mRNA)水平显著升高。

在运动功能测试中，与鱼藤酮处理的小鼠相比，ECPs处理的小鼠执行更短的t跑时间，并表现出更好的肌肉力量。

胃肠功能障碍是PD患者常见的自主神经症状。对结肠组织进行组织病理学分析，以确定ECP治疗是否也影响非运动症状。为此，与单独使用瑞托酮治疗的小鼠相比，ECP治疗成功地恢复了肠道运动功能。

酪氨酸羟化酶(TH)是一种参与多巴胺合成的限速酶;因此，TH的表达常被用来分析中脑黑质多巴胺能神经元的功能。在目前的研究中，暴露于鱼藤酮的小鼠大脑的免疫组织化学分析表明，与对照小鼠相比，TH的表达减少。然而，ECP治疗导致th阳性表达以剂量依赖的方式显著恢复。

结论

ECP处理导致鱼藤酮暴露后Nrf2核易位、NQO1活性和NQO1 mRNA表达增加。此外，研究结果表明，ECP通过抑制ROS和激活5 '腺苷单磷酸(AMP)活化蛋白激酶(AMPK)来恢复神经元损伤，表明该化合物在治疗PD方面具有治疗潜力。然而，未来的研究需要确定参与ECP活动的确切机制，以加速其临床应用。