NPAS4如何调节药物环境关联并影响复发

　　大多数人看到糖洒在柜台上后都不会多想。但对于有可卡因使用史的人来说，这种视觉线索可能会引发他们与过去吸毒的强烈联系，并产生寻找毒品的强迫性冲动。

　　

大多数人看到糖洒在柜台上后都不会多想。但对于有可卡因使用史的人来说，这种视觉线索可能会引发他们与过去吸毒的强烈联系，并产生寻找毒品的强迫性冲动。

大脑中的某些回路有助于在一个人的经历和这些经历发生的环境之间形成自然的联系。这些关联在适应性学习的协调中起着关键作用。当引入成瘾物质时，这种耦合机制可以被劫持，从而使吸毒行为与线索联系起来，例如与吸毒经验有关的人、地点或情况。这些药物环境关联成为导致一个人易复发的关键因素。

在最近发表在《Nature Communications》上的一篇文章中，南卡罗来纳医科大学(MUSC)由神经科学系主席Christopher Cowan博士领导的一个研究小组发现了一种机制，通过这种机制，这些药物环境关联是由伏隔核中的一小群细胞调节的。伏隔核是药物依赖性多巴胺增加与奖赏效应相关的地方。MUSC团队试图了解一个调节因子，神经元PAS结构域蛋白4，或NPAS4，如何控制药物环境关联的形成和维持。这项研究还通过小鼠模型揭示了NPAS4如何影响未来的药物服用。

Cowan解释说:“这些药物环境关联成为未来寻找药物的触发因素。”他强调了为什么科学家了解这些关联是如何形成的很重要。

MUSC团队包括前研究生Brandon Hughes博士，现任博士后Jessica Huebschman博士，以及神经科学系助理教授Makoto Taniguchi博士。

对于有药物使用障碍的人来说，经历一个提醒他们吸毒的环境或某些线索可能会阻碍他们的戒断，并促使他们重新开始吸毒。

MUSC的研究人员在伏隔核内发现了一小群细胞，它们似乎对药物环境的关联至关重要。他们发现，当暴露于可卡因中时，这些表达NPAS4的神经元的百分比增加了。NPAS4是一种转录因子，有助于调节细胞对包括药物在内的各种刺激诱导的神经元活动的反应。MUSC研究小组专门研究了伏隔核中的NPAS4，因为这个区域被认为是调节动机和奖励相关学习的。

在确定了这一小部分对可卡因有反应的神经元表达NPAS4后，研究人员调查了抑制这些神经元的行为影响。没有这些细胞的活动，当老鼠被置于与可卡因有关的环境中时，它们不再表现出寻求药物的行为。

“NPAS4是大脑中的一种分子，它非常努力地保持系统尽可能正常地运作，”Cowan说。“但药物正在利用这一点，并利用它来发挥自己的优势。”

接下来，研究小组想要了解NPAS4如何帮助形成药物环境关联。为此，他们观察了伏隔核中两种主要细胞(D1和D2多巴胺受体表达神经元)中的NPAS4。多巴胺是大脑中主要的神经递质，在奖励相关学习中起着至关重要的作用。

“一般来说，D1神经元倾向于促进寻求药物的行为，而D2神经元倾向于反对这种行为，”Cowan解释说。“所以，这有点像这个激励回路的阴和阳，推和拉。当动物遇到与药物相关的环境时，它会激活D1和D2，但D1通常会获胜。”

令人惊讶的是，该研究表明D2神经元中的NPAS4，而不是D1神经元，是环境相关药物寻找所必需的。Cowan说，起初，这个发现似乎有点违反直觉。这种蛋白质如何通过作用于通常反对它的细胞来促进寻求药物的行为?

如果说D2神经元是药物服用的刹车，那么NPAS4有效地削弱了这种刹车。结果，药物情境关联得到加强，进一步寻求药物行为的可能性可能会增加。

“药物可能有多种作用，”Cowan说。“显然，它们加强并形成了情境记忆，但它们也抑制了大脑反对这种联系的能力。”

如果研究人员能够更好地了解与药物环境相关的因素，他们将能够确定新的治疗靶点，以减少重新使用药物。

Cowan解释说:“最终，长期目标是了解NPAS4如何介导这些影响，以帮助设计潜在的治疗方法。”