改善老年小鼠健忘症——阻断一种酶即可

　　每个人都时不时会有健忘的时候，尤其是当我们变老的时候。但老年人不仅仅是记忆新信息有困难。

　　

每个人都时不时会有健忘的时候，尤其是当我们变老的时候。但老年人不仅仅是记忆新信息有困难。当新的细节出现时，他们也很难修改这些记忆。然而，人们对记忆更新背后的机制以及这些机制如何随着年龄的增长而出错知之甚少。

宾夕法尼亚州立大学的一组研究人员发现了一种酶，这种酶会导致与年龄相关的记忆更新障碍。当被阻断时，年长的小鼠能够更好地吸收新信息，并且表现得与年轻的小鼠相似。研究人员表示，发表在《分子神经科学前沿》(Frontiers in Molecular Neuroscience)上的这一发现，可能会导致开发出改善老年人认知灵活性的潜在治疗靶点。

生物学助理教授，该论文的资深作者Janine Kwapis说:“了解记忆更新过程中分子水平上发生了什么是很重要的，因为作为人类，我们的大部分记忆都是更新的。我们不断地建立在我们已经知道的事情上，并修改现有的记忆。但没有人真正研究过记忆形成和记忆更新背后的机制是否相同，或者它们在记忆更新方面是否独特。这是解决这个问题的一步。”

当一段记忆形成时，大脑会自我重组，通过一个被称为巩固的过程来保持这段记忆。细胞在突触上表达蛋白质，突触是神经元之间的间隙，允许神经细胞之间的交流，将记忆形成时激活的细胞连接在一起。当回忆起记忆时，这些细胞会同时激活。

“当你面对新信息时，你必须将现有的记忆从存储中取出并削弱它，以便它准备好接受新信息。一旦新的信息被学习，这些新的神经元被整合，更新的记忆就会被巩固并再次存储，”Kwapis说。夸皮斯指出，这个被称为“再巩固”的过程随着年龄的增长而变得不那么有效。

在这项研究中，研究小组想要了解为什么随着正常的衰老，更新记忆变得更加困难。如果它们能在重新巩固过程中增强基因表达，它们是否也能增强记忆更新呢?

为了验证这一点，他们阻断了组蛋白去乙酰化酶3 (HDAC3)，这是一种调节基因转录的酶，这种酶将信息从DNA片段复制到RNA中，最终生成功能性蛋白质。研究表明，在记忆巩固过程中，HDAC3会对记忆形成和基因表达产生负面影响，但研究人员表示，此前没有研究过HDAC3在记忆再巩固中的作用。

该论文的第一作者、生物学博士生Chad Smies说:“HDAC3通常会收紧染色质(DNA和蛋白质的复合体)，使转录难以发生。如果我们阻止这种酶活性的发生，它可能有助于维持更开放的染色质状态，并改善基因表达。”

当HDAC3在记忆再巩固阶段被阻断时，它阻止了典型的与年龄相关的记忆更新缺陷。在记忆更新任务中，年长的小鼠表现得和年轻的小鼠一样好。

该团队使用了一种名为“更新位置中的对象范式”的方法，这是Kwapis专门为测试记忆更新而开发的。它包括三个阶段:一个训练阶段，小鼠学习相同物体的两个位置;一个更新会话，其中一个对象被移动到一个新的位置;在一个测试阶段，物体被放置在四个不同的位置;原来的两个训练地点，更新后的地点和一个全新的地点。

Smies说:“小鼠喜欢新奇事物，所以如果它们在训练阶段或更新阶段有良好的记忆力，它们就会更多地探索新奇的物体位置。但如果他们记忆力差，他们往往会像探索新地点一样探索以前学习过的地点。”

研究小组表示，通过确定HDAC3等分子机制，他们希望为提高老年人的认知灵活性提供潜在的治疗靶点。

“如果这些机制能改善正常衰老过程中的记忆，那么它们也可能有助于治疗阿尔茨海默病和痴呆症等疾病，”Kwapis说。

宾夕法尼亚州立大学论文的其他作者包括分子、细胞和综合生物科学博士生Lauren Bellfy和神经科学项目博士生Chad Brunswick等。

这项研究由国家老龄化研究所、进化/美国老龄化研究联合会和宾夕法尼亚州立大学保罗·伯格早期职业教授资助。