癌症基因组如何改善儿童白血病的治疗

　　分析表明，一种快速发展的儿科癌症T系急性淋巴细胞白血病可分为15种不同的亚型，每种亚型都与对特定疗法的反应有关。更精准的分型有助于改善治疗。例如，让一些儿童免于最严厉的化疗方案，而让另一些儿童接受最新的免疫疗法。

　　

T系急性淋巴细胞白血病(T-ALL)是一种主要影响儿童的高风险侵袭性血癌，尚未进行全面的基因组表征。虽然T-ALL的生存率随着化疗的进步而提高，但15-20%的孩子经历了复发，有的孩子的疾病形式对标准治疗无效，这意味着有需要找到更好的生物标记物来预测哪些T-ALL患者需要靶向治疗或新的治疗方法。

先前的研究已经确定了T-ALL的各种亚型，但没有一项研究的规模足够大，能够仅根据基因变化可靠地预测一个人的病程。来自宾夕法尼亚州费城儿童医院的儿科肿瘤学家和研究员David Teachey和一组来自不同国家和医院的研究人员分析了1300多名接受同样治疗的T-ALL患者的肿瘤细胞和健康细胞的整个DNA序列和转录组测序，以及恶性和正常T细胞前体的表观基因组和单细胞分析。

他们确定了15种不同的T-ALL亚型，具有不同基因组驱动因素、基因表达模式、发育状态和结果，其中一些以前未被发现。每个亚型都表现出独特的遗传改变和基因表达模式，都与特定的结果和对药物的反应有关。对染色质拓扑结构的分析揭示了增强子解除管制的多种机制，这些机制以亚型特异性的方式涉及增强子和基因，从而证明了非编码基因组的广泛参与。分析显示，与T-ALL相关的近60%的遗传变化发生在不产生蛋白质但会影响基因活性的非编码DNA片段上。这些改变通常会导致基因的不适当激活，从而导致癌症的发展。使用多变量结果模型，表明遗传亚型、驱动因素和伴随的遗传改变独立地预测治疗失败和生存。这些发现为该病的分类、风险分层和机制理解提供了路线图。详细精准的分类将为靶向治疗奠定基础，T-ALL约占所有儿科癌症的5%。今天发表在《自然》(Nature)杂志上的这项研究，可能有助于预测哪些人对治疗反应较弱，并可以指导医生从一开始就选择更有效的治疗方法。

利用基因和临床数据，研究人员将T-ALL按照风险等级进行了分类:非常高、高、低和非常低。患有某些亚型的人在治疗后更有可能在体内残留癌细胞并导致疾病复发。某些亚型的患者更有可能在没有癌症的情况下存活下来，而一种亚型更有可能在身体的其他部位导致另一种类型的癌症。这种分类可能有助于医生为高风险患者推荐更强的化疗或新的免疫疗法，为风险较低的患者推荐不那么激进的治疗。

这项研究吸引了来自美国、加拿大、澳大利亚、瑞士和新西兰的参与者。由于一个人的遗传背景会影响他们对治疗的反应，研究结果需要在不同的人群中得到验证。该研究还强调需要分析T-ALL患者肿瘤细胞的整个DNA序列。尽管由于成本原因，这种“全基因组测序”尚未普及，但Mullighan预计它将在未来变得更加普遍。“正是这样的研究有力地表明，我们应该越来越多地对这些类型的白血病进行全基因组测序。”

比利时根特佛兰德生物技术研究所白血病遗传学研究员Jan Cools说:“这是一项了不起的研究，将为每个人提供非常丰富的资源……治疗T-ALL患者。”他没有参与这项研究。