《Nature Communications》肠-脑轴在“减脂”中的作用

　　研究人员已经在秀丽隐杆线虫中发现了一种内源性胰岛素拮抗剂INS-7，它通过抑制涉及神经肽FLP-7的肠-脑信号通路来调节脂肪的减少。

　　

这项研究强调了一种新的肠-脑通讯机制，对脂质代谢至关重要。

在最近发表在《Nature Communications》上的一项研究中，研究人员发现了一种内源性胰岛素拮抗剂，可以调节秀丽隐杆线虫的脂肪损失。

信息是如何在神经系统和肠道之间传递的?

中枢神经系统(CNS)在全身脂质稳态中起着重要作用。此外，内分泌激素信号从外周器官传递到整个身体的禁食和进食状态信息。肠道通过肠道激素将内部状态信息传递给大脑和其他器官。

在秀丽隐杆线虫中，脂质主要在肠道中储存和代谢，其利用主要由感觉神经元及其回路决定。在此之前，当前研究的研究人员确定了感觉神经元的特定活动及其在脂质储存中的作用。URX和BAG神经元可以检测周围环境中的氧气水平并做出反应，而ADL和ADF神经元分别感知人口密度和细菌食物。

这些研究人员还发现了fmrfamily样神经肽7 (FLP-7)，这是一种大脑到肠道的神经内分泌肽，参与将神经系统的感觉信息传递到肠道。FLP-7的分泌由URX和ADL神经元介导，随后由神经肽受体22 (NPR-22)检测。

因此，FLP-7/NPR-22轴代表了感觉神经系统将信息传递给肠道的一条常见的脑-肠通路。然而，秀丽隐杆线虫的外周器官向神经系统传递信息的机制尚不清楚，尽管有证据表明这些信号的存在。

研究结果

本研究探讨了秀丽隐杆线虫肠-脑信息传递的分子特征。对编码小肽的基因进行肠道特异性核糖核酸干扰(RNAi)筛选，以鉴定秀丽隐杆线虫ASI神经元(FLP-7ASI)分泌FLP-7的变化，其中胰岛素样肽7 (ins-7)被确定为最有效的影响。事实上，在没有ins-7的情况下，FLP-7ASI的分泌量增加了近两倍。

研究人员还产生了转基因拯救系，在用int1特异性启动子处理后，在in7零突变细胞中恢复了in7的表达。此外，仅在INT1细胞中表达in -7或在整个肠道中更广泛地恢复in -7可完全挽救FLP-7ASI的分泌。

int1特异性的in -7 RNAi和过表达也分别增加和抑制FLP-7ASI的分泌。此外，FLP-7ASI分泌增加的ins-7零突变体表现出肠道脂肪储存显著减少，这依赖于flp-7基因。

ASI神经元中flp-7的选择性失活表明，in -7突变体的脂肪表型需要ASI神经元中的flp-7。在存在flp-7的情况下，脂肪储存的减少也依赖于脂肪甘油三酯脂肪酶1 (atgl-1)基因的诱导。

研究人员还研究了in -7和daf-2之间的关系，daf-2是秀丽隐杆线虫中唯一的胰岛素受体。为此，daf-2突变体与in -7突变体不同，减少了FLP-7ASI的分泌。ASI神经元特异性daf-2抑制使全球daf-2突变表型化，而ASI特异性daf-2拯救使FLP-7的分泌恢复到野生型水平。

通过检测其胞质与核比值(C:N)来确定DAF-16在ASI神经元中的定位，这是DAF-2功能的一个敏感和准确的标志。在营养充足的野生型动物中，DAF-16存在于细胞质中，C:N比为1.2;然而，在daf-2突变体中，DAF-16易位到细胞核中，C:N比为0.5。在ins-7突变体和ins-7过表达的线虫中，C:N比值与野生型动物相似。

这些影响随后在禁食3小时后进行评估，禁食消耗了大约80%的肠道脂肪储存。在禁食状态下，野生型动物的DAF-16定位没有在细胞质和细胞核之间转移，在-7或daf-2突变体中也没有。相比之下，在in -7过表达的线虫中，DAF-16易位到细胞核，C:N比为0.8。

在禁食状态下，DAF-2和INS-7在野生型线虫的ASI神经元表面共定位，表明INS-7在禁食和摄食状态下对FLP-7ASI的调节可能存在差异。

随后测定了在不存在和存在in -7的情况下FLP-7的分泌动态。在缺乏食物的野生型动物中，FLP-7分泌的增加直到3小时才明显。

喂食3小时后，FLP-7的分泌恢复到基线水平。这种依赖于摄食状态的FLP-7调节在ins-7零突变体中被废除，因为FLP-7的分泌长期高，与摄食或禁食状态无关。

我们还评估了缺乏食物的野生型动物体内INS-7的分泌动态。为此，在剥夺食物30分钟内观察到INS-7分泌增加，并在重新喂食后恢复到基线水平。

结论

INS-7由秀丽隐杆线虫的特化肠内分泌INT1细胞分泌，在ASI神经元中作为DAF-2受体的拮抗剂抑制FLP-7的分泌。FLP-7ASI的释放促进脂肪的减少;因此，肠-脑肽INS-7在没有感知肠道食物的情况下限制了这种信号。

目前的研究揭示了一种肠-脑稳态通讯机制，其中脂质代谢平衡了内部代谢状态和外部感觉信号。