Nature子刊：系统发育工具确定癌细胞的状态转移方式

　　单细胞测序技术让我们看到了细胞状态的异质性，但它在帮助我们了解细胞状态在可塑性方面的差异方面做得很少，可塑性有助于确定癌症转移和治疗耐药性的潜力。为了更深入地研究异质性，科学家们使用系统发育分析来处理单细胞谱系追踪数据。他们报告了过渡动力学的新发现。

　　

癌细胞不仅会变形。他们状态转换。也就是说，它们可以体现不同的细胞状态或类型，这些状态或类型具有不同程度的可塑性或可遗传性。如果癌细胞变得高度可塑性，它们会导致癌细胞群变得更加多样化，难以抑制。也就是说，随着细胞类型的增殖，出现的一些细胞类型将增强治疗耐药性和转移性扩散。

迄今为止，可塑性一直是定性的。但是现在，一种定量的方法是可用的，它的形式是一种被称为特征遗传性系统发育分析(PATH)的工具。对于一个肿瘤细胞样本，它量化了每个细胞状态的可塑性，基于一个处于这种状态的细胞产生共享这种状态的后代细胞的频率。不太可能遗传的细胞状态被认为更具可塑性。

PATH是由Dan a . Landau博士领导的科学团队开发的，Dan a . Landau博士是威尔康奈尔医学院的副教授，也是纽约基因组中心的核心成员。Landau和他的同事在《Nature Genetics》杂志上发表了一篇题为《Defining heritability, plasticity, and transition dynamics of cellular phenotypes in somatic evolution》的文章，介绍了PATH。在这篇文章中，Landau和他的同事描述了PATH如何被用来“量化细胞状态的遗传性和可塑性，并从单细胞谱系追踪数据推断细胞状态的转变和增殖动力学。”

该文章的作者写道:“将PATH应用于胰腺癌小鼠模型，我们观察到上皮到间充质过渡谱末端的遗传性，在更多的中间状态具有更高的可塑性。在原发性胶质母细胞瘤中，我们发现了干细胞样细胞和间充质样细胞之间的双向转变，它们使用星形细胞样状态作为中介。最后，我们从B细胞急性淋巴细胞白血病的单细胞全基因组测序中重建了系统发育，并描绘了与遗传驱动相关的B细胞分化状态的遗传性。”

从本质上讲，科学家们使用PATH来量化动物模型和人类患者肿瘤细胞的可塑性。这项工作带来了关键的发现:胶质母细胞瘤的移行细胞状态。

该研究的资深作者Landau说:“可塑性是癌症扩散和治疗抵抗的巨大推动力，我们希望这个新工具能给我们提供对这些过程的关键见解，我们希望利用这些见解更有效地对抗癌症。”该研究的共同第一作者都来自Landau实验室，包括博士后Joshua Schiffman博士。

可塑性在生命的早期阶段是正常和普遍的，因为细胞从胚胎、干细胞状态成熟到具有高度特化功能的日益分化的状态。成熟组织也需要一定程度的可塑性来修复和维持功能。不幸的是，癌症往往会劫持这些潜在的可塑性机制，而表现出更强可塑性的癌症往往更难成功治疗。

为了研究可塑性如何促成细胞谱系的分支，也就是体细胞进化，研究人员需要单细胞谱系追踪数据。获得这些数据通常需要使用DNA标记来显示哪些细胞来自同一个母细胞。研究人员还需要关于单个细胞状态的信息，这些信息可以根据研究者的喜好来定义。

Joshua Schiffman说:“它可以基于细胞的基因活动模式、它们的表面受体、它们在肿瘤中的空间位置，或者任何你能想到的东西。”

研究人员在胰腺肿瘤的分析中展示了PATH，揭示了这些肿瘤如何利用一种被称为上皮-间质转化的可塑性形式的新细节，在这种转变中，上皮类型的细胞转变为间质类型的细胞，从而获得迁移特性，使转移扩散成为可能。

Joshua Schiffman说:“我们知道有一个中间状态的过渡，但不知道到底发生了什么。我们能够更清晰地描述这些动态。”

同样，对于来自人类患者的胶质母细胞瘤细胞，基于PATH的分析显示肿瘤细胞如何在干细胞样和间充质状态之间来回切换，使用一种类似于被称为星形胶质细胞的大脑辅助细胞的状态作为关键的中间状态。最后，研究小组对来自白血病患者的恶性B细胞进行了PATH增强分析，揭示了白血病细胞中某些DNA突变与由关键表面受体定义的相对可塑性、干细胞样细胞状态之间的明显联系。

总而言之，研究人员说，PATH为研究肿瘤如何发展提供了一个非常有用的新框架。

Landau, Schiffman和他们的同事设想了一些基于PATH的临床应用。其中包括基于肿瘤样本可塑性程度的预后测试——更强的可塑性意味着更强的肿瘤侵袭性——以及针对肿瘤中更稳定、最不具可塑性的细胞状态的新疗法。研究人员还计划对不同治疗前后的肿瘤样本进行基于PATH的分析，例如，确定哪种治疗可以降低肿瘤细胞的可塑性。