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这篇综述聚焦精神分裂症谱系障碍（SSD），探讨皮质边缘系统回路在其中的作用。研究分析了该系统功能障碍的机制、后果，梳理了针对其的治疗靶点及干预措施，并讨论了面临的挑战与机遇，为 SSD 治疗研究提供了全面参考。
引言
精神分裂症谱系障碍（SSD）症状多样，不仅有常见的阳性症状（如幻觉、妄想），还涉及认知和阴性症状领域。了解这些症状背后的神经回路，对改善 SSD 治疗和患者长期预后至关重要。皮质边缘系统由多个相互作用的大脑区域构成，包括内侧前额叶皮质（mPFC）、前扣带回皮质（ACC）、伏隔核、海马体和杏仁核等，在情感、认知和决策等功能中发挥关键作用，而这些功能在 SSD 患者中均受到影响1。
近年来，神经影像学技术取得显著进展，为深入研究皮质边缘系统在 SSD 中的作用提供了有力支持。超高场磁共振成像（MRI）能够精确地在亚区域水平上检查皮质边缘系统的结构、功能和连接性；更高分辨率的成像技术则提升了磁共振波谱（MRS）的分辨率，有助于更可靠地测量相关代谢物；多模态成像可以整合结构、功能和分子数据，从不同时空尺度全面呈现皮质边缘系统的功能障碍。此外，大规模的多模态数据共享联盟解决了以往研究样本量小、协议异质性和可重复性差等问题，借助机器学习等多元数据驱动方法，能够在亚组或个体层面进行推断，克服传统分析方法的局限性。规范建模方法通过将个体与参考模型进行比较，也有助于在个体层面进行推断。综合运用这些方法，不仅丰富了对皮质边缘系统功能障碍的理解，还为 SSD 的个性化管理提供了可能，有望通过识别个体层面的生物标志物，将研究成果更好地转化为临床实践23。
精神分裂症谱系障碍中皮质边缘系统功能障碍的机制
皮质边缘系统的正常运作依赖于前额叶皮质（PFC）与边缘区域之间的协调互动。海马体和杏仁核是位于内侧颞叶的高度互联的边缘结构，在认知和情感之间起关键桥梁作用。海马体对记忆和联想学习至关重要，杏仁核则参与处理情绪和生物显著性信息，二者相互双向影响，共同调节认知 - 情感过程。PFC 整合来自感觉和边缘系统的输入，进而调节认知 - 情感过程并引导目标导向行为4。
在 SSD 中，多个区域的功能障碍导致了皮质边缘系统的异常，其中海马体被一致认为是该系统异常的核心枢纽。神经影像学研究发现，SSD 患者海马体体积减小，同时静息状态下的脑血容量和血流量增加，且在临床高风险精神病（CHR - P）个体和有精神病样体验的健康人群中，也观察到海马体的静息过度活跃。这种过度活跃会影响功能，例如在早期精神病患者进行记忆和视觉刺激任务时，前海马体的任务相关募集减少。此外，海马体过度活跃还与阴性和认知症状的严重程度相关，并能预测 CHR - P 个体向精神病的转化。在连接性方面，SSD 患者海马体与边缘和额叶区域之间的静息功能连接减少，这表明皮质边缘系统回路发生了更广泛的变化56。
皮质边缘系统功能障碍的潜在机制之一是兴奋性和抑制性信号的失衡。谷氨酸能神经元和 γ - 氨基丁酸（GABA）中间神经元之间的平衡，即兴奋 / 抑制平衡，对于微电路和更大的神经网络的发育至关重要。谷氨酸能受体有多个家族，GABA 能中间神经元细胞类型也多种多样，它们的复杂性使得兴奋 / 抑制平衡容易受到多种机制的干扰，进而导致海马体和更广泛的皮质边缘系统功能障碍。在 GABA 能中间神经元细胞类型中，表达小白蛋白的中间神经元（PVI）对维持兴奋 / 抑制平衡和塑造皮质电路发育起着关键作用。在 SSD 患者中，尸检研究发现海马体中 PVI 密度降低，背外侧前额叶皮质（dlPFC）中小白蛋白的蛋白质和 mRNA 表达减少。N - 甲基 - D - 天冬氨酸受体（NMDAR）功能减退与这些变化有关，临床前证据表明，NMDAR 破坏可导致氧化应激，进而减少海马体和 PFC 中 PVI 的密度。小白蛋白作为一种钙结合蛋白，能够缩短动作电位后的超极化时间，实现高频放电，但这也使得这些神经元对氧化应激更为敏感。严重的长期氧化应激失衡会导致细胞损伤和死亡，而较小的失衡则会可逆地改变氧化还原敏感蛋白的功能，影响神经传递、细胞增殖和分化。NMDAR 功能减退、抗氧化剂缺乏、线粒体功能障碍和神经炎症等多种相互作用的因素会形成前馈回路，加剧氧化应激，最终导致海马体功能进行性障碍和更广泛的皮质边缘系统异常78。
皮质边缘系统功能障碍的后果
皮质边缘系统的异常被认为是导致 SSD 患者多种症状的重要原因。具体而言，海马体过度活跃会对伏隔核、腹侧苍白球和腹侧被盖区产生下游影响，导致纹状体多巴胺信号增加，进而引发阳性症状。同时，海马体过度活跃和节律异常可能通过干扰杏仁核活动，影响情感显著性和奖励处理，还会与 mPFC、ACC 和眶额皮质相互作用，影响奖励预期和基于价值的决策，从而导致阴性症状。此外，海马体对 dlPFC 的兴奋性输出增加，可能会破坏对认知功能至关重要的振荡活动，引发认知缺陷9。
阳性症状
阳性症状与多巴胺系统密切相关，SSD 患者存在突触前纹状体多巴胺合成能力和释放增加的现象，目前所有的抗精神病药物都在一定程度上靶向多巴胺 D2 受体。临床前研究表明，中脑多巴胺神经元的自发活动受皮质边缘区域调节，多巴胺信号分为紧张性和相位性两种形式，且二者紧密相连。紧张性信号指的是基线自发放电，受来自海马体和杏仁核的谷氨酸能传入调节；相位性信号则是动作电位的快速爆发，对确定显著性和强化学习至关重要，且依赖于紧张性活动的预先去极化。在 SSD 患者中，多巴胺系统的调节紊乱可能导致紧张性活动过度，进而使相位性信号升高，导致对无关刺激的过度反应和显著性检测受损1011。
多个皮质边缘区域之间的复杂相互作用参与调节紧张性多巴胺信号。例如，腹侧被盖区神经元通过腹侧苍白球的 GABA 能输入维持超极化状态，使其低于放电阈值，而海马体到伏隔核的兴奋性投射会增加对腹侧苍白球的抑制，从而增强腹侧被盖区到联合纹状体的多巴胺信号。杏仁核则会激活腹侧苍白球，减少腹侧被盖区和腹侧纹状体之间的多巴胺活动。影像学研究通过多种范式，如显著性和奖励预测误差范式，发现 SSD 患者皮质边缘系统存在功能改变，这些改变会破坏多巴胺信号，导致异常的显著性归因。例如，在奇偶数范式中，未使用过抗精神病药物的首发精神病患者对负性情感显著性刺激的杏仁核、VTA、ACC 和纹状体激活减少；PET 研究也发现，SSD 患者腹侧纹状体对显著刺激的反应受损，基线活动升高，且与总体症状严重程度呈负相关。此外，奖励预测误差与显著性密切相关，研究发现首发精神病和 CHR - P 患者在纹状体、中脑、边缘区域和 mPFC 存在异常。PET 研究还发现，CHR - P 个体和 SSD 患者的联合纹状体中多巴胺合成能力增加，且海马体谷氨酸水平与纹状体多巴胺合成能力之间存在负相关，这可能是 CHR - P 个体向精神病转化的风险标志物1112。
功能磁共振成像（fMRI）研究表明，由于相位性释放过多导致的多巴胺信号控制失调，可能会削弱皮质与联合纹状体之间的功能连接，进而影响情感、认知和运动区域的整合。有趣的是，抗精神病药物治疗后阳性症状的改善与纹状体和 ACC、dlPFC 及边缘区域之间功能连接的增加有关，这表明功能连接的改善可能是抗精神病药物治疗效果的生物标志物13。
阴性症状
阴性症状可分为五个关键维度，归属于两个主要因素：表达减退（情感平淡和言语贫乏）和动机缺乏（社交淡漠、意志缺乏和快感缺失）。约 40 - 60% 的 SSD 患者会出现明显的阴性症状，且这些症状在早期精神病和 CHR - P 个体中也较为常见。多个皮质边缘区域，如海马体、杏仁核、mPFC、眶额皮质、ACC、纹状体和岛叶等，都与阴性症状相关，这些区域的功能障碍位置不同，会导致不同的症状表现14。
海马体与杏仁核之间存在强大的双向连接，共同调节情感状态。杏仁核在情感感知、情感意义处理、情感调节和显著性评估等方面具有重要作用。神经影像学研究发现，SSD 患者杏仁核体积减小，在 CHR - P 个体和未患病亲属中也观察到类似现象，这表明杏仁核体积减小可能具有神经发育和 / 或遗传起源。此外，杏仁核与皮质边缘区域之间的结构和静息功能连接也发生了改变，如钩束的分数各向异性降低，且杏仁核与眶额皮质之间的静息功能连接减少与总体症状严重程度相关。元分析还发现，眶额皮质的皮质变薄与阴性症状严重程度有关15。
功能神经影像学研究主要通过面部情绪识别任务来考察 SSD 患者的认知 - 情感处理能力。研究发现，首发精神病、SSD 患者以及一级亲属在面部情绪处理方面存在功能障碍，但 CHR - P 个体的研究结果存在差异。元分析表明，首发精神病和慢性 SSD 患者对情绪刺激的杏仁核激活减少，但 CHR - P 个体的结果不一致。此外，SSD 患者在处理情绪刺激时，PFC（尤其是 ACC 和 dlPFC）的参与存在功能障碍1617。
SSD 患者存在 “情感悖论”，即自我报告的情感体验与实际观察到的行为之间存在脱节。虽然患者常报告情感体验完整，但实际参与愉悦活动的程度较低。功能神经影像学研究通过金钱激励延迟任务等范式，考察患者对奖励预期和结果的神经反应，发现结果并不一致，且受抗精神病药物和阴性症状严重程度的影响。总体而言，皮质边缘系统的变化，包括杏仁核、海马体、PFC 和纹状体等区域的改变，通过损害情感处理和动机，导致了 SSD 患者的阴性症状1819。
认知缺陷
SSD 患者的认知功能障碍涉及多个认知领域，往往在精神病发作之前就已出现，并且与较差的社会和职业功能密切相关。PFC 在支持高级认知过程中发挥着重要作用，研究发现，SSD 患者 PFC 的细胞和局部网络发生变化，导致区域 PFC 活动改变，以及更广泛的任务相关网络募集受损，从而引发认知症状20。
PFC 接受来自海马体的密集谷氨酸能投射，海马体过度活跃会增加对 PFC 的兴奋性输入，这种持续的高活动状态可能导致突触密度降低。例如，对 SSD 患者的尸检分析发现，dlPFC 中 III 层锥体神经元的基底树突棘密度降低，PFC 和海马体中的突触素蛋白（一种轴突末端标记物）减少21。
γ 振荡被认为是连接这些细胞 / 分子改变与认知症状的潜在桥梁。神经元群体的协调放电会产生有节奏的脑活动，反映为细胞外脑电位的振荡。在 SSD 患者中，脑电图（EEG）和脑磁图（MEG）研究表明，在认知任务期间，θ、α 和 γ 频段的振荡活动存在差异，尤其是在认知控制和工作记忆任务中，首发精神病和慢性 SSD 患者的任务诱发 γ 振荡活动受损，且与药物治疗状态无关22。
中间神经元和锥体神经元之间的突触相互作用参与建立和维持大脑振荡。在临床前研究中，PVI 对 γ 调制有显著影响，锥体神经元对 PVI 的兴奋会为多个锥体神经元提供协调的反馈抑制，使锥体神经元更有可能协调放电，从而产生振荡。此外，PVI 之间的自突触连接也有助于同步振荡。多项研究表明，改变 PFC 中间神经元的功能会影响振荡活动和认知功能2324。
通过神经影像学技术对 SSD 患者 PFC 的 GABA 和谷氨酸功能进行评估发现，MRS 元分析显示 mPFC 中的谷氨酸水平较低，但 mPFC 和 dlPFC 中的 GABA 水平无显著差异。一项大型元分析表明，mPFC 中谷氨酸与肌酸的比值较高，且与总症状严重程度呈正相关，抗精神病药物剂量与 mPFC 谷氨酸水平呈负相关。在健康对照组中，较高的 GABA 水平与更好的工作记忆表现相关，但在 SSD 患者中则相反，这表明 GABA 能的增加可能是对抑制性中间神经元与锥体神经元之间连接中断的一种代偿机制。PET 研究通过使用苯二氮卓位点结合放射性示踪剂（如[11C]氟马西尼）来测量 GABA 调节，发现健康参与者在使用噻加宾阻断 GABA 膜转运体后，[11C]氟马西尼结合增加，且与工作记忆任务期间的 γ 振荡功率显著相关，而 SSD 患者增加细胞外 GABA 的能力降低，且与认知任务期间的 γ 振荡功率降低有关，尤其是在未使用抗精神病药物的个体中。总体而言，这些研究结果强调了海马体过度活跃在增加 PFC 兴奋性输入方面的关键作用，以及 γ 振荡在连接这些神经生理改变与认知功能障碍之间的重要性2526。
针对皮质边缘系统回路功能障碍的治疗策略
目前，开发治疗 SSD 阴性、认知和难治性症状的新疗法仍存在未满足的需求，皮质边缘系统有望成为上游干预的靶点。针对皮质边缘系统功能障碍的治疗策略主要包括以下几个方面：
调节兴奋 / 抑制平衡
如前所述，海马体 PVI 功能缺陷和锥体神经元活动增加会导致网络中的兴奋 / 抑制失衡。通过药物调节谷氨酸能或 GABA 能机制，可以尝试重新平衡兴奋 / 抑制。
- GABA 能机制：增强突触后 GABA 传递是补偿 PVI 功能丧失的一种策略。GABA 受体分为离子型和代谢型，各有不同的亚基且在组织中的分布不均。苯二氮卓类药物作为广泛的 GABA 调节剂，作用于多个 GABA 亚基，但可能导致镇静、耐受性和依赖性。观察性队列研究发现，CHR - P 个体使用苯二氮卓类药物与精神病转化风险的显著变化无关。单剂量地西泮可显著降低 CHR - P 个体的海马体血流量，这与临床前证据一致，即增强 GABA 信号可通过减轻海马体小白蛋白的丢失来降低海马体 / 杏仁核的过度活跃，但在 SSD 中的临床应用仍需进一步研究，且使用更具选择性的药物可能会更有益2728。
GABAα5 亚基在边缘区域丰富，可调节对锥体神经元的抑制性输入，且不影响镇静作用。PET 研究显示，未使用抗精神病药物的 SSD 患者海马体中 α5 亚型 GABA 受体的可用性较低。在动物模型中，选择性 GABA - α5 正变构调节剂可逆转腹侧海马体的过度活跃。一种 α2/3 选择性 GABA 药物（MK0777/TPA023）在增强额叶 γ 活动和改善精神病患者认知表现方面显示出一定前景，但在更大规模的试验中未发现显著的认知益处29。
钾离子通道在 PVI 上广泛表达，对其高频放电至关重要。Kv3 型电压门控钾通道在皮质边缘脑回路中高度表达，能够改善 PVI 的放电，并在体外挽救海马体网络的同步性。在动物模型中，它可改善 PVI 放电并逆转行为障碍。在健康人类参与者中，Kv3 调节剂（AUT00206）可减弱氯胺酮对 fMRI 血氧水平依赖（BOLD）激活在 ACC、楔前叶和丘脑的影响。PET 研究发现，Kv3 调节对 SSD 患者的多巴胺合成能力无总体影响，但在接受 Kv3 调节剂治疗的患者组中，多巴胺合成能力的降低与阳性症状的减少呈显著正相关30。
- 谷氨酸能机制：GABA 能神经元上的 NMDAR 功能减退可能导致海马体和 PFC 中 PVI 活性丧失，因此研究人员探索了在不引起兴奋性毒性的情况下增加 NMDAR 活性的药物。NMDAR 共激动剂，如针对甘氨酸结合位点的甘氨酸、D - 丝氨酸、D - 环丝氨酸和 D - 丙氨酸等，在早期小型试验中显示出一定前景，但在 III 期试验中未能达到临床终点。一项针对持续性阴性症状患者的辅助治疗的元分析发现，D - 环丝氨酸没有益处，而甘氨酸或 D - 丝氨酸与 D - 环丝氨酸联合使用时，阴性症状有小幅度改善。在 CHR - P 个体的小样本研究中，
