泽沃基奥仑赛治疗复发难治多发性骨髓瘤的II期研究：完全人源化BCMA CAR-T疗法的突破性成果

　　本研究针对复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者面临的临床困境，由中国多中心团队开展了泽沃基奥仑赛（zevor-cel）这一完全人源化BCMA靶向CAR-T细胞的II期临床试验。结果显示，在102例接受治疗的患者中，客观缓解率（ORR）达92.2%，其中严格完全缓解（sCR）率达68.6%，且安全性可控（≥3级CRS仅6.9%，无≥3级神经毒性）。该研究为BCMA CAR-T疗法在中国人群中的临床应用提供了高质量循证证据，显著改善了RRMM患者的治疗前景。

　　

多发性骨髓瘤（MM）作为一种恶性浆细胞疾病，占血液系统恶性肿瘤的10%-15%，尽管近年来治疗手段不断进步，但绝大多数患者最终仍会发展为复发难治状态，面临治疗选择有限、生存预后差的严峻挑战。在中国，多发性骨髓瘤的疾病负担在过去三十年间翻倍增长，由于诊断延迟和创新药物可及性限制，患者的5年总生存率仍低于50%，显著低于国际先进水平。这一严峻现状亟需突破性治疗手段的出现。

近年来，B细胞成熟抗原（BCMA）靶向的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法为复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）患者带来了新的希望。国际上已有两种BCMA CAR-T产品获批，但中国患者面临可及性低、治疗成本高以及安全性问题等障碍。泽沃基奥仑赛（Zevorcabtagene Autoleucel，zevor-cel，CT053）作为一种完全人源化的自体BCMA CAR-T细胞疗法，采用第三代自失活慢病毒系统，具有潜在更好的安全性和持久性，于2024年2月获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。

为系统评估zevor-cel在中国RRMM人群中的疗效和安全性，由陈文明、傅铮铮等研究者牵头，在国内23家中心开展了LUMMICAR STUDY 1这项单臂、开放标签的II期临床试验。该研究近期在《Experimental Hematology & Oncology》发表了关键结果。

研究团队采用的关键技术方法包括：利用定量聚合酶链反应（qPCR）监测CAR-T细胞在体内的扩增与持久性；使用EuroFlow方法检测微小残留病灶（MRD），灵敏度达10^-5；依据国际骨髓瘤工作组（IMWG）2016标准评估疗效；采用美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）2019标准对细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）进行分级。研究纳入125例接受采集的患者，最终102例患者完成zevor-cel回输。

患者特征与治疗实施

102例接受输注的患者中位年龄为59.5岁，53.9%为男性，所有患者均曾接受过中位4线治疗，89.2%为双耐药，22.5%为三耐药，27.5%对抗CD38药物耐药。从采集至回输的中位时间为33天，25.5%的患者接受了桥接治疗。

疗效结果

中位随访20.3个月时，独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）达到92.2%，其中严格完全缓解（sCR）率为68.6%，完全缓解（CR）率为2.9%，非常好的部分缓解（VGPR）率为19.6%。至缓解的中位时间为29天，至sCR/CR的中位时间为146天。在99例可评估患者中，91.9%达到MRD阴性（10^-5阈值），所有达到CR/sCR的患者均实现MRD阴性。

生存结果

截至数据截止，共观察到45例（44.1%）无进展生存（PFS）事件和20例（19.6%）总生存（OS）事件。12个月和18个月PFS率分别为76.3%和61.9%；12个月、18个月和30个月OS率分别为90.2%、83.3%和79.4%。在达到CR/sCR的亚组中，生存优势更加显著。

安全性特征

所有患者均发生治疗相关不良事件（TEAEs），血液学毒性最为常见，≥3级事件包括中性粒细胞减少（93.1%）、血小板减少（61.8%）、淋巴细胞减少（98.0%）和贫血（59.8%），但多数在30天内恢复。CRS发生率为90.2%，其中≥3级仅占6.9%；仅2例患者出现1级ICANS，无≥3级神经毒性事件报告。4例患者出现第二原发恶性肿瘤，均判定与治疗无关。

药代动力学与暴露反应分析

zevor-cel在体内扩增良好，中位峰值浓度（C_max）为202,543.5 copies/μg gDNA，中位达峰时间（T_max）为14天。CRS患者细胞因子水平显著升高，且CRS发生与更高缓解率和MRD阴性率显著相关。

结论与讨论

本研究证实，泽沃基奥仑赛在高度预处理的RRMM患者中诱导出深度且持久的临床缓解，且安全性可控，神经毒性风险低，未见治疗相关死亡。其完全人源化设计可能有助于降低免疫原性，提高治疗耐受性。该成果不仅为中国RRMM患者提供了新的治疗选择，也为人源化CAR-T结构的开发提供了重要循证依据。目前，更大型的国际多中心研究LUMMICAR STUDY 2（NCT03915184）正在推进中，将进一步验证其长期疗效与安全性。