重新审视血栓形成倾向检测：利用下一代测序技术实现静脉血栓栓塞精准管理

　　本刊推荐：针对静脉血栓栓塞（VTE）管理中遗传性血栓形成倾向检测临床价值存疑的问题，研究人员开展了关于应用下一代测序（NGS）技术提升检测精度的主题研究。研究表明，NGS能够突破传统检测仅针对常见变异（如Factor V Leiden和Prothrombin G20210A）的局限，有效识别罕见、复杂及复合突变，显著改善风险分层并支持精准医疗框架。该研究为VTE高危人群（包括儿科患者和非典型表现者）的个体化诊疗提供了重要依据。

　　

静脉血栓栓塞（VTE）作为全球性的健康问题，一直是临床实践中的难点与重点。尤其对于具有遗传性血栓形成倾向（inherited thrombophilia）的个体，VTE不仅发生风险显著增高，复发率和致残率也居高不下。然而，当前血栓形成倾向检测的临床价值却备受争议：传统检测面板仅覆盖少数常见变异，如Factor V Leiden和Prothrombin G20210A，导致大量罕见突变、结构变异和多基因共同致病变异被遗漏。这种“检测盲区”在高危人群（如早发性血栓、儿科患者、家族聚集性病例等）中尤为突出，使得很多患者无法获得准确的遗传诊断和个体化防治策略。

在这一背景下，Youssry与Ayad的研究团队在《Experimental Hematology & Oncology》上发表了一项重要通讯，重新审视了血栓形成倾向检测的现状，并提出了以下一代测序（next-generation sequencing, NGS）为核心的精准医学框架。该研究指出，NGS技术不仅能够大幅扩展检测范围，涵盖单核苷酸变异、结构重排、拷贝数变异以及调控区突变，还能有效支持多基因遗传模式的识别，从而为复杂VTE病例提供更全面的分子诊断。

为了推进这一研究，作者采用了多种关键技术方法，包括靶向多基因panel测序、全外显子测序（whole-exome sequencing, WES）和全基因组测序（whole-genome sequencing, WGS），并借助长读长测序平台和改进的生物信息学流程进行变异注释与分类。研究中还整合了来自临床高风险队列（如儿科VTE、非诱发性VTE和家族性病例）的样本数据，确保了结论的临床适用性与可靠性。

研究结果主要包括以下几个方面：

一、NGS改善变异检测能力

通过对比传统血栓形成倾向检测与NGS面板的表现，研究发现NGS可显著提高罕见突变和复合杂合变异的检出率。例如，在常规检测结果阴性却具有强烈家族史或非典型临床表现的患者中，NGS frequently识别出此前未被发现的致病性变异，如蛋白C（protein C）、蛋白S（protein S）和抗凝血酶（antithrombin）基因中的新发突变。

二、拓宽遗传风险评估维度

NGS技术支持对非编码区、剪切位点和深度内含子区域的变异进行分析，从而揭示了许多传统方法无法检测的致病变异。此外，该技术还有助于识别多基因（oligogenic/polygenic）血栓形成倾向模型，明确了多个基因共同作用导致的血栓风险上升。

三、提出分区决策框架

作者提出了一种基于临床决策分区的测试策略（Zone-Based Decision Framework），将患者分为不同风险层级：ZoneA（无症状家族成员）不建议常规检测；ZoneB（非诱发性VTE患者）可通过检测指导抗凝治疗持续时间；ZoneC与D则代表中等或疑难风险情形，检测可影响治疗启动或预防策略。

四、技术进展与临床整合

研究进一步探讨了长读长测序（long-read sequencing）在检测结构变异与重复序列扩展方面的优势，以及生物信息学工具在注释意义未明变异（variants of uncertain significance, VUS）中的作用。这些技术共同提升了诊断置信度，尤其适用于非典型病例和研究场景。

研究的结论部分强调，将NGS纳入血栓形成倾向评估标志著血液学精准医疗的重要进步。该技术不仅弥补了传统检测的局限性，还支持更具 nuanced 和个体化的临床决策流程。尤其是在高风险情境下——如早发VTE、强家族史或非典型血栓事件——靶向NGS面板具有较高的诊断效能，可直接影响抗凝管理、生殖咨询和长期监测策略。

然而，作者也指出，NGS的广泛应用仍面临诸多挑战，包括变异解读的复杂性、偶然发现所带来的伦理问题、成本效益考量以及避免保险或就业歧视等。因此，未来的临床指南需进一步明确NGS的适用人群、检测范围和咨询原则，以确保其在提升诊疗精准度的同时，不带来不必要的心理或社会负担。

总之，Youssry与Ayad的这项研究为VTE遗传风险管理提供了新的方向与工具，推动血栓形成倾向检测从传统、受限的策略转向全面、精确的基因组学驱动模式，最终促进患者为中心的个体化医疗实践。