精准调控RAS介导的PI3Kα激活：BBO-10203在癌症治疗中的突破性潜力

　　为解决PI3Kα信号通路驱动肿瘤发生及传统抑制剂引发高血糖等代谢毒性问题，研究人员开展针对RAS-PI3Kα相互作用的新型小分子抑制剂BBO-10203的开发研究。该化合物通过选择性共价结合PI3Kα的Cys242残基，有效阻断RAS介导的PI3Kα激活，在临床前模型中展现显著抗肿瘤活性且不影响葡萄糖代谢，为PI3Kα驱动肿瘤提供更安全精准的治疗策略。

　　

在癌症治疗领域，靶向 Phosphoinositide-3-Kinase α（PI3Kα，磷脂酰肌醇3-激酶α）信号通路的策略一直备受关注。该通路是细胞生长、增殖、代谢及抗凋亡机制的核心调控者，尤其在乳腺癌、结直肠癌等实体瘤中，其异常激活不仅驱动肿瘤进展，还导致对常规治疗的耐药性。然而，现有的PI3Kα直接激酶抑制剂（如Alpelisib）虽能延长患者无进展生存期，却因严重代谢毒性——特别是高血糖和胰岛素抵抗——而临床应用受限。这一矛盾凸显了开发既能有效抑制肿瘤信号转导、又不干扰正常代谢功能的新型疗法的迫切性。

在此背景下，Fan等人在《Experimental Hematology & Oncology》发表的研究提出了一种创新解决方案：靶向RAS与PI3Kα之间的蛋白-蛋白相互作用（Protein-Protein Interaction, PPI），而非直接抑制激酶活性。这种策略的核心在于一款名为BBO-10203的首创口服小分子共价抑制剂。该化合物通过精准结合PI3Kα催化亚基p110α的RAS结合域（RAS-Binding Domain, RBD）中的Cysteine 242（Cys242）残基，选择性阻断RAS（包括K-RAS、H-RAS和N-RAS）对PI3Kα的激活，从而抑制下游AKT/mTOR信号传导。这种机制的优势在于，它避免了干扰胰岛素调节的葡萄糖代谢途径，因为在正常组织中，PI3Kα的代谢功能主要依赖于胰岛素受体信号而非RAS激活。

研究团队通过多种关键技术方法验证了BBO-10203的潜力。这些方法包括：基于结构生物学的理性药物设计（利用RAS-p110α复合物结构指导开发）、体外细胞系测试（如BT-474乳腺癌细胞中磷酸化AKT抑制实验）、体内异种移植模型（如KYSE-410和BT-474肿瘤小鼠模型的口服给药疗效和毒性评估）、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）以评估代谢安全性，以及药代动力学/药效学（PK/PD）分析支持临床剂量选择。此外，组合疗法研究涉及与抗HER2抗体Trastuzumab、雌激素受体拮抗剂Fulvestrant、CDK4/6抑制剂Ribociclib等的协同效应测试。

Innovative mechanism of BBO-10203

BBO-10203作为一类口服生物可利用的共价小分子，代表了抗肿瘤药物开发范式的转变：从传统激酶活性抑制转向上游信号通路的精准调控。与传统PI3Kα激酶抑制剂直接靶向激酶活性位点不同，BBO-10203选择性共价结合p110α亚基RBD中的关键Cys242残基，特异性破坏RAS异构体与PI3Kα的相互作用。这一策略不仅增强了抗肿瘤信号抑制的精准性，还显著降低了扰动正常细胞葡萄糖代谢的风险，从而拓宽了治疗窗。

在多个细胞系中，BBO-10203表现出对磷酸化AKT（pAKT）的强效抑制，尤其在BT-474细胞中效果显著。体内实验显示，口服BBO-10203在KYSE-410和BT-474异种移植模型中实现肿瘤生长抑制，且效果可持续24小时。与传统PI3Kα抑制剂不同，BBO-10203通过OGTT证实不会诱导高血糖或高胰岛素血症，保持了葡萄糖稳态。其良好的药代动力学特性和口服生物利用度支持慢性给药，剂量和时间依赖性抑制特征为临床剂量选择提供了依据。

Combination therapy strategies and potential applications in drug-resistance mechanisms

药物耐药性是癌症治疗的主要挑战。持续激活的AKT/mTOR通路不仅驱动肿瘤增殖，还导致对多种抗癌疗法的抵抗。虽然单靶点PI3K/AKT通路抑制剂（如Idelalisib、GSK2334470和Ipatasertib）可快速抑制AKT活性，但这种抑制常是短暂的，AKT活性常在24小时内反弹甚至超过基线水平。而多节点联合抑制（如三种靶向抑制剂组合）可诱导更持续的AKT活性抑制，同时降低各药剂的有效剂量。

在此背景下，BBO-10203通过有效阻断RAS介导的PI3Kα激活，在多种组合疗法中展现出协同潜力。与抗HER2抗体Trastuzumab联用，在HER2阳性乳腺癌模型中表现出显著协同抗肿瘤效应；与选择性雌激素受体降解剂（SERDs，如Fulvestrant）或CDK4/6抑制剂（如Palbociclib）联用，可增强抗肿瘤活性，甚至导致肿瘤停滞或消退；与新型RAS抑制剂（如BBO-8520和BBO-11818）联用，在KRAS突变肺癌等模型中显示治疗益处。这一多靶点组合策略为克服单药耐药提供了 insights，并为个性化精准治疗奠定了理论基础。目前，BBO-10203已进入Phase 1临床试验（NCT06625775）。

研究结论强调，BBO-10203作为靶向蛋白-蛋白相互作用（PPI）的小分子抑制剂，在临床前模型中展现出强效抗肿瘤活性，有望为PI3K驱动肿瘤提供更安全有效的治疗选择。其通过选择性抑制RAS-PI3Kα相互作用，兼具抗肿瘤效力和低代谢毒性的双重优势，为RAS突变或PI3K活性实体瘤患者提供新的治疗机遇。尽管研究尚处临床前阶段，BBO-10203在 efficacy、PK/PD和安全性方面前景广阔。未来研究应聚焦临床开发、耐药机制阐明、合理组合策略探索及治疗应用拓展，特别是在ER+/PIK3CA突变和HER2扩增恶性肿瘤中的精准应用。安全有效地靶向RAS和PI3K通路仍是重大挑战，检测RAS-PI3Kα复合物可能验证BBO-10203的靶点依赖性，而监测AKT磷酸化等下游效应因子的动态变化可为疗效评估提供药效学读数和潜在生物标志物，指导个性化精准治疗。

总之，这项研究不仅推进了靶向PPI的药物开发，还为克服传统PI3Kα抑制剂的局限性提供了创新路径，有望在精准肿瘤治疗领域产生深远影响。