综述：转化癌症免疫治疗：将不同免疫治疗方法整合为重新定义的双重免疫治疗及其潜在第三增敏剂

　　本综述系统提出“双重差异免疫治疗”（DDI）新范式，通过整合两种不同免疫治疗方式（如免疫检查点抑制剂联合溶瘤病毒、CAR-T细胞或癌症疫苗）协同增强抗肿瘤免疫。文章深入探讨了DDI克服耐药机制、逆转“冷肿瘤”微环境及联合PCNA抑制剂（PCNAi）、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）和碳酸酐酶抑制剂（CAi）等第三增敏剂的“DDI+1”策略，为癌症治疗提供革命性框架。

　　

癌症免疫治疗的新范式：双重差异免疫治疗

引言背景

全球癌症负担持续加重，2022年新发病例达2000万例，亚洲占49.2%。免疫治疗已成为晚期癌症治疗的核心手段，但其应用仍面临原发性耐药（60-70%）、获得性耐药（40-50%）和免疫相关不良事件（irAEs）等挑战。传统双免疫检查点抑制剂（ICIs）组合虽能提升疗效，但会导致免疫通路耗竭和后续治疗选择受限。

双重差异免疫治疗的核心概念

双重差异免疫治疗（Dual Distinct Immunotherapy, DDI）指策略性整合两种不同免疫治疗模式（如ICI联合溶瘤病毒（OVs）、过继细胞治疗（CAR-T/TIL）、癌症疫苗或细胞因子疗法），通过多机制免疫激活实现协同增效。DDI超越传统双ICI组合，旨在解决耐药性、逆转“冷肿瘤”微环境并扩大免疫治疗适应症。

ICI与溶瘤病毒（OVs）的联合

OVs（如Pexa-Vec、新城疫病毒NDV）通过直接溶瘤和释放肿瘤抗原诱导免疫原性细胞死亡，重塑肿瘤微环境。与ICI联用可显著增强CD8⁺T细胞浸润并抑制PD-1⁺Treg细胞。临床研究显示，T-VEC（Talimogene Laherparepvec）联合帕博利珠单抗在晚期黑色素瘤中客观缓解率（ORR）达62%，完全缓解（CR）率33%。工程化OVs（如携带抗PD-1 scFv的YST-OVH）能扩增效应记忆T细胞并减少耗竭淋巴细胞，尤其在低免疫原性肿瘤中效果显著。

ICI与CAR-T细胞的联合

CAR-T细胞在血液肿瘤中成效显著，但在实体瘤中受限于抗原异质性和免疫抑制微环境。ICI（如抗PD-1抗体）可增强CAR-T细胞持久性和功能：

• •
  靶向多抗原：PD-1敲除的CAR-T细胞通过CRISPR/Cas9技术提升细胞毒性。
• •
  逆转免疫抑制：PD-L1抑制剂抵消髓源性抑制细胞（MDSCs）的抑制作用，恢复CAR-T细胞活性。
• •
  临床进展：针对间皮素的CAR-T联合帕博利珠单抗在恶性胸膜间皮瘤中位总生存期（OS）达23.9个月，1年生存率83%。

ICI与肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的联合

TIL疗法通过分离扩增患者自身T细胞实现个性化治疗，但常因免疫抑制微环境失效。ICI（如纳武利尤单抗）可阻断检查点分子（如PD-1/CTLA-4），提升TIL增殖和细胞因子分泌。临床中，TIL联合纳武利尤单抗在ICI耐药患者中实现23%的ORR，两名患者获得持续超过1.5年的完全缓解。

ICI与RNA癌症疫苗的联合

RNA疫苗（如mRNA-4157）编码新抗原，激活树突状细胞（DCs）并诱导T细胞反应。与ICI联用可克服免疫抑制并增强T细胞启动：

• •
  协同机制：疫苗联合抗CTLA-4抗体在结肠癌模型中实现完全肿瘤消退。
• •
  临床效果：NEO-PV-01疫苗联合PD-1阻断在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和膀胱癌中1年OS率分别达96%、83%和67%。

第三增敏剂的创新应用

“DDI+1”策略通过添加第三类药物（如PCNAi、HDACi、CAi）进一步优化疗效：

• •
  PCNA抑制剂（如AOH1996）：干扰DNA修复并激活cGAS/STING通路，促进NK细胞抗肿瘤免疫。
• •
  HDAC抑制剂（如恩替诺特）：上调肿瘤抗原表达，减少Treg和MDSCs，联合ICI在乳腺癌中ORR达25%。
• •
  碳酸酐酶抑制剂（如SLC-0111）：中和肿瘤酸性微环境，改善免疫细胞浸润，与抗PD-1联用抑制肝细胞癌（HCC）生长和转移。

挑战与未来方向

DDI面临毒性管理、给药时序优化和个体化方案设计等挑战。未来需聚焦生物标志物开发、新型工程化细胞设计（如CAR-NK细胞）及大型临床试验验证。三重免疫治疗（如ICI+OVs+疫苗）和互补替代医学（如饮食干预、针灸）可能进一步拓展治疗边界。

结论

DDI通过多机制免疫激活和微环境重塑，为克服耐药性和提升实体瘤疗效提供突破性路径。联合第三增敏剂的“DDI+1”策略有望重新定义癌症免疫治疗格局，推动个性化 oncology发展。