索托斯综合征与先天性甲状腺功能减退症的关联：病例报告与机制探讨

《Italian Journal of Pediatrics》：Congenital hypothyroidism in two children affected by Sotos syndrome: a simple association?

　　本研究报道了两例携带NSD1基因突变的索托斯综合征患儿合并永久性先天性甲状腺功能减退症(CH)的罕见病例。研究人员通过新生儿筛查、甲状腺功能检测和基因测序技术，首次系统探讨了这两种疾病的潜在关联，提出NSD1可能参与甲状腺发育的新观点，为早期诊断和干预提供了重要依据。

　　

在儿科内分泌领域，先天性甲状腺功能减退症(CH)作为最常见的先天性内分泌疾病，长期以来受到临床医生的高度重视。这种疾病如果不能得到及时诊断和治疗，将成为智力残疾的可预防性病因。传统上，CH的病因主要被归类为甲状腺发育异常或甲状腺激素合成障碍，而近年来随着基因检测技术的发展，越来越多的研究发现CH可能作为某些遗传性综合征的组成部分出现。

与此同时，索托斯综合征作为一种罕见的过度生长疾病，主要由NSD1基因的致病性变异引起，其特征包括婴幼儿期过度生长、特殊面容和发育迟缓。尽管这两种疾病在临床表现上各有特点，但令人惊讶的是，临床实践中开始出现两者并存的病例报告，这引发了医学界对它们之间潜在关联的深入思考。

在这一研究背景下，意大利维罗纳大学医院儿科部门的Paolo Cavarzere等研究人员在《Italian Journal of Pediatrics》上发表了一项引人注目的病例研究。该研究报道了两例罕见的索托斯综合征合并永久性CH的病例，通过对这两个病例的详细临床分析，研究人员提出了一个大胆的假设：这两种疾病之间的关联可能并非偶然，而是存在着潜在的病理生理联系。

研究人员主要采用了病例报告的研究方法，对两名无关患儿的临床资料进行了系统性分析。技术方法包括新生儿甲状腺功能筛查(检测TSH和fT4水平)、甲状腺超声检查、甲状腺放射性核素扫描、以及通过下一代测序技术(NGS)进行NSD1基因突变分析。两名患儿均来自该医院的儿科内分泌中心，通过新生儿筛查计划被发现甲状腺功能异常后转入专科随访。

病例展示

患者1为一名6天大的女婴，因新生儿筛查发现TSH异常升高而被转诊。她出生于妊娠38周，出生体重3185克(0.31 SDS)，身长51厘米(1.3 SDS)，头围36厘米(2.11 SDS)。妊娠期间发现双侧肾积水和羊水过少。初始甲状腺功能检查显示TSH为273 mIU/L(正常范围0.30-4.20)，fT4为9 pmol/L(正常范围11.0-22.0)，甲状腺球蛋白为118.81 ng/mL。甲状腺超声检查仅发现右侧甲状腺叶，左侧叶和峡部未显示。甲状腺锝-99扫描显示颅侧异位摄取。因此，她开始接受左旋甲状腺素替代治疗，初始剂量为9.5 mcg/kg/天。

在随访过程中，该患者出现了明显的生长过度和智力障碍，同时伴有左肾积水、房间隔缺损等异常。基因检测发现NSD1基因存在新生突变(c.3439G>T，p.(Glu1147*))，确诊为索托斯综合征。

患者2为一名5岁男婴，同样通过新生儿筛查发现CH。他出生时体重3855克(1.19 SDS)，身长58厘米(5.47 SDS)，头围37厘米(2.16 SDS)。妊娠期有母体先兆子痫、胎儿脑积水和肾盂扩张。甲状腺功能检查显示TSH为14.67 mIU/L，fT4正常，诊断为亚临床甲状腺功能减退症。甲状腺超声显示甲状腺位置正常但结构不均匀。他从15日龄开始接受左旋甲状腺素治疗，初始剂量为6.5 mcg/kg/天。

该患者表现出严重的颈部张力低下、韧带松弛和神经发育迟缓，伴有症状性癫痫发作。基因检测发现NSD1基因存在另一个新生突变(c.2954_2955delCT，p.(Ser985Cysfs*25))，确诊为索托斯综合征。

讨论与结论

本研究详细描述了两例索托斯综合征合并CH的病例，促使研究人员思考这两种疾病之间可能存在的内在联系。索托斯综合征是一种过度生长综合征，估计发病率为1/14000活产儿，其特征包括过度生长(身高和/或头围≥2 SDS)、学习障碍和特殊面容。该综合征为常染色体显性遗传，超过95%的病例由NSD1基因的新发致病性变异引起。

NSD1基因编码一种组蛋白甲基转移酶，作为转录调节因子，根据细胞环境的不同具有激活和抑制双重功能。它在多种组织和器官中表达，包括大脑、肾脏、骨骼肌、脾脏、胸腺和肺，但其完整功能尚不完全清楚。值得注意的是，目前文献中尚无关于NSD1在甲状腺中表达的数据。

两名患者中观察到的CH均为永久性，需要长期治疗。患者1存在甲状腺发育不全，仅存右侧甲状腺叶；患者2甲状腺位置正常但结构异常。特别值得注意的是，文献中报告的6例索托斯综合征合并CH患者中，有4例存在甲状腺发育不全，这一模式值得进一步研究。

研究人员提出几种可能的机制来解释这种关联：NSD1可能直接参与甲状腺的胚胎发育过程；NSD1突变可能通过表观遗传机制影响甲状腺发育相关基因的表达；或者这两种疾病可能共享某些尚未发现的病理生理通路。

尽管本研究样本量较小，且缺乏功能性遗传分析，限制了建立NSD1突变与CH之间确定性因果关系的能力，但病例的累积报告为这一关联提供了初步证据。研究人员建议对索托斯综合征患者进行早期甲状腺功能筛查，同时在表现为CH、认知延迟和过度生长的儿童中考虑索托斯综合征的可能性。

这项研究的意义在于首次系统报道了索托斯综合征与CH的潜在关联，为理解NSD1基因在甲状腺发育中的可能作用提供了新视角。未来需要更大规模的队列研究、全基因组关联研究以及功能性实验来进一步阐明NSD1在甲状腺发育中的具体作用机制，确定CH是索托斯综合征的临床特征还是偶然发现。