中国人群Beckwith-Wiedemann综合征的表观遗传学特征与基因型-表型相关性研究

《Italian Journal of Pediatrics》：(Epi)genotype-phenotype correlations of Beckwith-Wiedemann syndrome in China

　　本研究针对Beckwith-Wiedemann综合征（BWS）的复杂临床表现和表观遗传机制，通过回顾性分析242例中国患儿，系统阐述其临床特征与IC2 LOM、pUPD11、IC1 GOM等表观遗传异常的关联。研究发现巨舌症（96.3%）、偏侧过度生长（63.6%）和耳褶/凹（50.4%）为核心表型，并首次在亚洲人群中发现不同表观遗传分型与特定表型（如IC1 GOM与内脏肥大、pUPD11与高胰岛素血症）的显著相关性。该研究为BWS的早期诊断、肿瘤监测及个体化管理提供了亚洲人群证据。

　　

在儿童遗传性过度生长疾病中，Beckwith-Wiedemann综合征（BWS）犹如一个复杂的基因调控迷宫，其临床表型千变万化，从显著的巨舌到隐匿的内脏肥大，甚至潜藏着儿童期胚胎性肿瘤的风险。更棘手的是，这种疾病背后隐藏着人类基因组印记的奥秘——11p15.5区域两个印迹调控中心（IC1和IC2）的表观遗传失调，如同基因表达的音量旋钮被错误调节，导致生长调控基因的失衡。尽管国际共识已建立诊断标准，但亚洲人群的大规模基因型-表型相关性研究仍属空白，特别是不同表观遗传分型（如IC2 LOM、IC1 GOM、pUPD11）与临床表现的对应规律亟待揭示。

为解决这一难题，复旦大学附属儿科医院整形外科董晨斌团队在《Italian Journal of Pediatrics》发表了一项历时十年的回顾性研究，通过对242例BWS患儿的临床数据和分子检测结果进行系统分析，首次绘制了中国人群BWS的表观遗传-临床表型图谱。研究人员采用国际专家共识（2018版）评分标准，对纳入患儿的临床表现进行量化评估，并运用甲基化特异性多重连接依赖性探针扩增（MS-MLPA）技术检测11p15.5区域的甲基化状态和拷贝数变异。对于MS-MLPA检测阴性的病例，进一步通过二代测序（NGS）分析CDKN1C基因突变，并通过染色体核型分析排查染色体结构异常。所有分子检测均采用外周血样本，确保检测标准的一致性。

分子检测图谱揭示中国人群特征

研究队列中172例接受MS-MLPA检测的患儿呈现出清晰的表观遗传分型谱系：IC2 LOM（52.3%）占据主导地位，pUPD11（19.2%）和IC1 GOM（9.3%）分列二三位。值得注意的是，33例（19.2%）初始检测阴性病例中，通过补充检测发现2例CDKN1C突变和5例11p15.5区域染色体异常，提示多技术联用对提升诊断率的重要性。这种分子分布模式与欧美研究相比，IC1 GOM比例相对较低，可能反映人群差异。

临床表型谱系与分子分型精准对应

巨舌症作为核心表型：96.3%的患儿存在巨舌症，其中43.8%接受舌部分切除术。分子分层显示IC2 LOM组巨舌症发生率高达97.8%，显著高于pUPD11组（81.8%），印证IC2 LOM与典型BWS表型的强关联。

偏侧过度生长的分子标签：pUPD11组偏侧过度生长发生率高达93.9%，显著高于IC2 LOM组（51.1%）和IC1 GOM组（56.2%）（p<0.001）。6例以孤立性偏侧过度生长为首发表现的患儿中，5例最终确诊BWS，凸显该特征对隐匿病例的提示价值。

内脏肥大的风险预警：IC1 GOM组内脏肥大（肾肥大/肝肥大）发生率达37.5%，显著高于其他组别（p<0.001）。这种关联性为肿瘤监测策略的差异化制定提供依据，因IC1 GOM是Wilms瘤的最高风险因子。

脐膨出与面部血管痣的偏好性：IC2 LOM组脐膨出（31.1%）和面部血管痣（57.8%）发生率均显著高于其他组别（p<0.05），形成该分子亚型的特征性表型组合。

肿瘤谱系与随访策略启示

全队列仅发现2例肝母细胞瘤和1例Wilms瘤（总发生率1.24%），显著低于欧美研究（7.5%-14.5%），但与亚洲其他研究一致。值得注意的是，1例Wilms瘤患儿分子分型为IC2 LOM，挑战了“IC1 GOM专属Wilms瘤风险”的传统认知，提示肿瘤监测需覆盖所有分子亚型。

诊断评分系统的临床验证

研究首次验证2018版国际共识评分系统在中国人群的适用性。平均临床评分5.74±1.73分，且各分子亚型间无显著差异，证明该评分系统能有效捕获不同分子背景下的共同表型特征。典型BWS（评分≥4分）占94.6%，非典型病例（评分2-3分）中pUPD11比例较高，提示偏侧过度生长主导的轻度表型易被低估。

本研究通过大样本队列分析，首次系统揭示中国人群BWS的表观遗传-表型关联规律：IC2 LOM与经典外观特征（巨舌、脐膨出、血管痣）密切关联，pUPD11是偏侧过度生长和高胰岛素血症的分子标志，而IC1 GOM则指向内脏肥大和潜在肿瘤风险。这些发现强化了分子分型对临床管理的指导价值——不仅为精准诊断提供路线图，更推动肿瘤监测、生长发育管理等策略的个体化实施。特别是针对亚洲人群较低的肿瘤发生率，研究建议在遵循国际共识基础上，可探索更适合本地人群的监测强度与周期。该研究印证了标准化分子检测与多学科协作在BWS诊疗体系中的核心地位，为改善患者长期预后奠定基础。