综述：慢性营养不良背景下胰岛素依赖型糖尿病的表型：β细胞应激与免疫功能障碍——撒哈拉以南农村视角下的5型糖尿病

　　本综述深入探讨了撒哈拉以南非洲（SSA）农村地区慢性营养不良与胰岛素依赖型糖尿病（IDD）表型差异的关联，提出“5型糖尿病（T5D）”的概念。作者系统分析了营养不良如何通过β细胞应激（内质网应激、UPR反应、氧化应激）、免疫功能障碍（胸腺萎缩、Th1/Th2失衡）及表观遗传调控（PDX1、HNF4α沉默）等机制，导致自身抗体阴性IDD和高龄发病等非典型特征，强调改善农业实践和营养干预对疾病防控的关键意义。

　　

胰岛素依赖型糖尿病在撒哈拉以南非洲的非典型表型

在经济发达地区，绝大多数消瘦的胰岛素依赖型糖尿病患者属于自身免疫性1型糖尿病（T1D）。然而，在低收入和中等收入国家（LMIC）的农村地区，40-50%的类似临床表现个体在初诊时糖尿病相关自身抗体呈阴性。其表型与经典T1D存在显著差异：自身抗体谱改变（抗GAD抗体常见，而抗IA-2和抗ZnT8抗体罕见）；发病高峰年龄推迟至25岁左右；青春期后发病者男性占主导地位，且在贫困农村地区男性优势更为明显。LMIC的胰岛素依赖型糖尿病总体发病率较低，即便合并自身抗体阳性与阴性人群计算仍如此。

5型糖尿病：营养不良相关糖尿病的新分类

国际糖尿病联盟（IDF）近期提出将营养不良相关的胰岛素依赖型糖尿病称为5型糖尿病（T5D），并成立工作组制定诊断标准。在埃塞俄比亚等SSA农村地区，胰岛素依赖型糖尿病与贫困和营养性生长迟缓（stunting）密切相关。年轻男性患者身高较非糖尿病对照低2厘米，且存在骨骼比例失调。农村男性患者的生长迟缓程度高于城市患者，而女性患者则无此差异，表明营养不良对男性的代谢影响更为显著，这与早期不良环境对雄性后代代谢编程的影响一致。

遗传背景的多样性与环境因素的调控作用

SSA人群具有极高的遗传多样性，部分基因位点显示出对环境、饮食和病原体的适应性特征。埃塞俄比亚西北部的阿姆哈拉人群基因组与非非洲群体差异最小，其T1D与HLA II类DR3和DR4相关，与欧洲人群相似。然而，迁移研究表明环境因素而非遗传因素是表型差异的主因：埃塞俄比亚犹太人移民以色列后，其后代T1D发病年龄逐渐降低，发病率从埃塞俄比亚的2.75/10万升至以色列的18.2/10万；瑞典出生的东非移民后代患病风险随母亲居住时间延长而上升，证实环境暴露对疾病表型的塑造作用。

营养不良与免疫-代谢的交互作用机制

慢性营养不良与微量元素缺乏

SSA农村人口高度依赖本地种植的营养缺陷型主食，普遍存在蛋白质-能量缺乏和微量元素（锌、铜、硒、铁、维生素A/D/B12、叶酸）缺乏。营养不良常与卫生条件差、寄生虫感染共存，形成“营养不良-感染-免疫失调”的恶性循环。

β细胞应激与非免疫性凋亡

营养不良通过表观遗传沉默关键转录因子（如PDX1、IGF2、HNF4α），抑制β细胞发育与复制，导致β细胞质量减少。同时，微量元素缺乏降低抗氧化能力（谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶活性不足），使β细胞线粒体和内质网（ER）更易受氧化应激损伤。内质网在折叠前胰岛素原（需形成三对二硫键）时处于持续氧化应激状态，未折叠蛋白反应（UPR）激活后，过度应激导致β细胞凋亡，推动自身抗体阴性IDD的发生。

新抗原形成与自身免疫启动

应激状态下，内质网中未完全折叠的前胰岛素原形成碎片或翻译后修饰蛋白，作为新抗原（neoantigens）逃避免疫耐受，被自身反应性T细胞识别。即便健康个体也存在低水平自身反应性T细胞，但营养不良和感染等因素可触发其活化。

胸腺功能障碍与免疫调节

宫内营养不良导致胸腺结构破坏和萎缩，影响T细胞选择和免疫耐受。 postnatal营养不良进一步损害T细胞生物能量和功能。广泛存在的寄生虫感染（如蠕虫）激发Th2免疫反应，抑制与T1D相关的Th1反应，延迟自身免疫进程。

临床表型与环境干预启示

在埃塞俄比亚农村，60.6%的胰岛素依赖型糖尿病患者自身抗体阳性（以抗GAD为主），39.4%为阴性；自身抗体阳性者多携带HLA-DR3/DR4高风险等位基因。营养不良通过胸腺功能异常、新抗原产生和寄生虫感染共同修饰自身免疫反应，形成“混合表型”。移民至发达国家后，营养改善和卫生条件提升使疾病表型逐渐趋向经典T1D。临床需重视SSA农村地区IDD的异质性，并通过农业改良、土壤养分增强和母婴营养干预突破“营养不良-代际传递-代谢疾病”的循环。