CEBPE基因突变致免疫缺陷-自身炎症综合征模拟急性髓系白血病的儿科诊断陷阱与机制研究

　　本刊推荐：研究人员针对CEBPE基因突变导致的免疫缺陷伴自身炎症综合征（OMIM#260570）与急性髓系白血病（AML）的鉴别诊断难题开展研究。通过多学科诊断方法，发现患儿携带CEBPE基因纯合突变（p.Arg211Trp），并经JAK抑制剂巴瑞替尼治疗获得显著改善。该研究为罕见病诊断提供了重要范式，强调基因检测在鉴别血液系统异常中的关键价值。

　　

在儿科血液病诊疗领域，鉴别诊断始终面临巨大挑战。当患儿出现持续发热、骨质破坏和白细胞显著升高时，临床医生首先会考虑血液系统恶性肿瘤的可能，特别是急性髓系白血病（AML）。然而，某些罕见的遗传性免疫疾病可能呈现出与恶性肿瘤高度相似的临床表现，导致误诊和不当治疗。CEBPE基因相关免疫缺陷伴自身炎症综合征（OMIM#260570）正是这样一类容易被误判为白血病的罕见病，其诊断需要综合多学科手段和精准的基因检测技术。

近期发表在《Journal of Clinical Immunology》的一项研究，通过详细记录一例8岁女童的诊疗经过，揭示了这一诊断陷阱的深层机制。该患儿最初因右肱骨近端骨髓炎和多发性骨病变被怀疑患有结核性骨髓炎，但常规抗结核治疗无效。随后发现其白细胞计数显著升高，骨髓涂片显示90%的异常单核细胞/前单核细胞，流式细胞检测发现这些细胞表达CD13、CD14、CD33、CD36、CD38、CD58和CD64等标志物，且胞质髓过氧化物酶（cMPO）呈弱阳性，而CD34、CD117和HLA-DR等AML相关标志物缺失。这些发现一度将诊断方向引向急性单核细胞白血病。

然而，随着诊疗的深入，多项结果与典型AML不符：染色体核型分析正常，白血病基因 panel（包括SNV、InDel、CNV和融合基因检测）未发现AML特异性突变。PET-CT显示多发性脓肿（最初被怀疑为绿色瘤），但感染筛查（HIV、HCV、HBV）均为阴性。在给予低剂量阿糖胞苷、维奈托克和阿扎胞苷等初步抗白血病治疗后，随访骨髓分析仍发现29.8%的异常细胞残留，且其抗原表达谱与初始异常细胞一致。这一现象提示可能存在非恶性疾病。

研究团队转而从免疫炎症角度重新评估患儿病情。持续升高的C反应蛋白（CRP）、正常的降钙素原以及顽固性白细胞增多症，提示存在免疫介导的炎症过程而非活动性感染。试验性糖皮质激素（泼尼松）治疗带来短暂症状缓解，但减量后发热复发。血液培养阴性而炎症细胞因子（IL-6和TNF-α）水平升高，进一步支持自身炎症性疾病的诊断。最终，临床外显子测序发现患儿携带CEBPE基因纯合错义突变（chr14:g.23117702G>A），导致第211位氨基酸由精氨酸变为色氨酸（p.Arg211Trp）。基于这一发现，治疗策略调整为JAK抑制剂巴瑞替尼，患儿获得显著临床改善，细胞因子水平在数月内恢复正常。

为开展本研究，研究人员运用了多项关键技术：包括临床外显子测序（检测CEBPE突变）、流式细胞术（分析细胞表面标志物如CD14、CD64等）、细胞遗传学分析（核型检测）、分子生物学技术（白血病基因 panel 检测SNV、InDels、CNV和融合基因），以及影像学检查（PET-CT评估脓肿和病变范围）。患儿样本来自印度国立癌症研究所（Nagpur）的临床队列。

研究结果方面，《Case Presentation》详细记录了患儿的临床历程和初始诊断困境；《Investigations》通过多技术平台排除了AML的可能性；《Family History and Genetic Analysis》发现患儿母亲为CEBPE杂合突变携带者，而患儿为纯合突变，符合常染色体隐性遗传模式；《Treatment》部分展示了从抗白血病治疗到针对性免疫抑制治疗的策略转变；《Autoinflammatory Condition》则明确了自身炎症性疾病的诊断和巴瑞替尼的治疗效果。

《Discussion》部分深入分析了CEBPE突变导致免疫紊乱的机制。CEBPE编码的转录因子在髓系和淋巴系细胞分化中起关键作用，尤其影响晚期髓系分化。纯合p.Arg211Trp突变导致中性粒细胞功能缺陷和系统性自身炎症症状，与既往报道的p.Arg219His突变（Goos et al.）和p.Val218Ala突变（Serwas et al.）所致疾病机制相似。研究指出，流式细胞术最初识别的“异常单核细胞”实则为未成熟粒细胞，因其表达CD14和CD64（通常为单核细胞标志）而被误判。CEBPE缺陷导致粒细胞分化停滞在早幼粒细胞阶段，形成兼具单核和粒细胞特征的中间型细胞，这一发现与Halene等人的研究一致。

结论强调，CEBPE相关免疫缺陷-自身炎症综合征在临床表现、细胞形态和表型上与AML存在显著重叠，容易导致误诊。多学科诊断方法和基因测序是正确鉴别这类罕见病的关键。JAK抑制剂（如巴瑞替尼）通过调节炎症信号通路（如干扰素和炎症小体途径）为治疗提供了新方向。该研究不仅深化了对CEBPE突变致病机制的理解，也为临床医生在遇到类似疑难病例时提供了重要的诊断和治疗参考。