CVID肠病治疗挑战与异质性病理特征：39例患者队列的临床治疗反应与组织病理学分析

　　本刊推荐：针对常见变异型免疫缺陷症（CVID）患者中高发的非感染性肠病（CVID-E）治疗困难及病理异质性问题，研究团队开展了一项回顾性队列研究，系统分析了39例患者的内镜特征、组织病理表型及免疫抑制剂治疗反应。结果表明CVID-E多伴随支气管扩张（69.2%）和淋巴增殖（46.1%）等并发症，组织学呈现IBD样炎症（55.6%）和慢性非特异性炎症（47.2%）等多元模式。TNF抑制剂（TNFi）和硫嘌呤类药物显示出最优疗效（70%缓解率），为临床精准治疗提供关键依据。

　　

在免疫学领域，常见变异型免疫缺陷症（Common Variable Immunodeficiency, CVID）作为最常见的原发性免疫缺陷病之一，困扰着约每2.5万人中的1个个体。患者不仅面临低丙种球蛋白血症导致的反复感染，更有27%-48%的患者遭受非感染性炎症并发症的折磨，其中胃肠道表现——即CVID肠病（CVID Enteropathy, CVID-E）——在9%-24%的患者中出现，显著影响生存质量并增加病死率。然而，当前临床对于CVID-E的诊断常常延迟，治疗选择缺乏统一指南，疗效评估体系尚未建立，组织病理学表型高度异质，这些困境使得该病的临床管理极具挑战。

为此，荷兰多中心研究团队在《Journal of Clinical Immunology》发表了一项突破性研究，系统性地描述了39例CVID-E患者的临床特征、内镜与组织病理学表型，并首次大规模评估了免疫抑制治疗方案的实际疗效。该研究不仅揭示了CVID-E的高并发症负担和治疗难点，还识别出肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）和硫嘌呤类药物在当前治疗体系中的核心地位。

为开展本项研究，研究人员依托两家大学医学中心的电子健康记录系统，筛选并纳入符合国际免疫学会联合会（IUIS）诊断标准的CVID患者，且这些患者需具备超过三周的非感染性慢性胃肠道症状。通过回顾性数据收集，研究团队汇总了患者的人口统计学信息、免疫球蛋白水平、免疫表型分析、内镜及活检病理报告，并对免疫抑制治疗反应进行了事件级分析。关键方法包括历史队列构建、多中心数据整合、治疗响应分类评估（如完全缓解、部分缓解、激素依赖等），以及组织病理学模式的标准化分类，例如将病变分为IBD样炎症、乳糜泻样炎症、移植物抗宿主病样（GVHD-like）炎症等类别。

研究结果

一、患者队列特征与并发症谱

本研究共纳入39例CVID-E患者，中位年龄45岁，女性占46.1%。几乎所有患者（37/39）均伴有其他CVID相关并发症，其中支气管扩张占比最高（69.2%），其次为淋巴增殖（46.1%）和自身免疫现象（33.3%）。免疫球蛋白检查显示中位IgG为3.3 g/L，IgA显著低下（0.1 g/L），提示黏膜免疫严重受损。

二、内镜与组织病理学表型异质性突出

在36例完成内镜检查的患者中，72.2%存在宏观炎症表现，最常见的是红斑（69.4%）和结节性淋巴样增生（NLH）（50%）。组织病理学方面，321份活检报告显示75%的患者存在炎症特征，其中IBD样炎症（55.6%）、非特异性慢性炎症（47.2%）和活动性炎症（38.9%）最为常见。值得注意的是，同一患者常在不同时期或不同消化道部位呈现多种病理模式，例如16.7%的患者同时具备两种及以上炎症特征，包括乳糜泻样改变（如绒毛萎缩30.3%、上皮内淋巴细胞增多24.2%）和IBD样病变（如隐窝扭曲51.6%、中性粒细胞浸润58.1%）。

三、免疫抑制治疗响应评估

25例患者共接受88次免疫抑制治疗事件。疗效整体较差，60%患者未能达到完全或持续缓解，8%患者处于激素依赖状态。然而，TNFi（如阿达木单抗、英夫利昔单抗）和硫嘌呤类药物（如硫唑嘌呤）表现出最优疗效：70%的硫嘌呤治疗事件（单药或联合）和63.6%的TNFi治疗事件实现部分、完全或持续缓解。相比之下，全身性糖皮质激素单药治疗效果微弱，16次事件中仅1例达到部分缓解。

四、预后因素探索

尽管病例数有限，分析提示病毒合并感染（如诺如病毒/腺病毒）可能阻碍治疗响应——4/5合并感染患者未达到完全缓解。组织学亚型中，GVHD样炎症患者缓解率最低（25%），而乳糜泻样和显微镜下肠炎患者缓解率较高（50%-60%）。

研究结论与意义

本研究系统揭示CVID-E的高度异质性——其临床表型、内镜所见和组织病理特征均呈现多元化和重叠性，挑战了传统消化疾病分类体系。治疗方面，研究明确指出现有免疫抑制方案中TNFi和硫嘌呤类药物的核心地位，为临床实践提供高级别证据。此外，病毒共感染、特定病理类型可能影响治疗效果，提示未来需结合精准诊断与个体化治疗策略。

该研究不仅为CVID-E建立了迄今最大规模的治疗响应数据集，也为未来前瞻性研究和临床试验奠定基础。研究者呼吁建立标准化的病理分类体系和患者报告结局指标，以进一步优化治疗策略，改善这一高危人群的预后。