进行性多发性硬化脑内脱髓鞘病灶相关分区性炎症的病理特征与铁沉积机制研究

　　本刊推荐：为解决进行性多发性硬化(PMS)中分区性炎症的病理特征不明问题，研究人员开展了针对334个脱髓鞘病灶的MHC Class II阳性细胞分布研究。发现皮质与白质病灶边缘炎症细胞组成存在显著差异，且铁沉积与病灶扩展非必然相关，为靶向脑穿透性疗法提供了关键病理学依据。

　　

多发性硬化(MS)作为一种免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病，其进行性阶段(PMS)的病理机制至今仍是神经科学领域的重大挑战。特别令人困惑的是，当疾病从复发-缓解型(RRMS)转变为进行性阶段后，现有的免疫调节疗法几乎无法阻止神经功能障碍的持续恶化。这种治疗困境的背后，可能隐藏着被完整血脑屏障(BBB)保护的分区性炎症(compartmental inflammation)在作祟——这些位于脑膜、血管周围空间和脱髓鞘病灶边缘的免疫细胞聚集区，如同隐藏在堡垒中的敌军，难以被常规药物攻破。

近年来，磁共振成像(MRI)技术发现的参数化边缘病变(PRLs)为理解PMS提供了新视角。这些在T2加权像上呈现低信号边缘的病灶，被认为与慢性活动性病灶的扩展密切相关，其信号特性主要来源于富含铁的小胶质细胞/巨噬细胞。然而，关于皮质病灶周边的炎症分区特征，以及铁沉积与病灶扩展的确切关系，科学界仍存在大量未知。

在此背景下，Najm研究团队在《Acta Neuropathologica Communications》上发表了突破性研究成果。他们对22例PMS患者的334个脱髓鞘病灶进行了系统性分析，揭示了不同部位病灶边缘炎症细胞的组成规律，并首次明确了铁沉积与病灶稳定性之间的复杂关系。

研究人员运用了多项关键技术：采用30μm厚冰冻切片进行免疫组化染色，以PLP抗体标记髓鞘、MHC Class II抗体标记活化的小胶质细胞/巨噬细胞；通过免疫荧光双标技术实现髓鞘与免疫细胞的共定位；利用DAB增强的Turnbull蓝染色法检测铁沉积；所有样本来自经过完整伦理审查的死后捐献的PMS脑组织队列(n=22)。

病灶类型与分布特征

研究共分析了147个白质(WM)病灶和187个皮质病灶。白质病灶中慢性活动性(60.5%)占主导，皮质病灶则以III型软膜下病灶(58.9%)为主。这种分布规律反映了PMS中不同部位病灶的病理进程存在显著差异。

软膜下病灶的炎症特征

III型软膜下病灶(仅累及皮质I-III层)边缘主要由分支状活化小胶质细胞构成，这些细胞表现出相对稳态的表型特征。值得注意的是，研究发现21个III型病灶会逐渐过渡为IV型病灶(累及全部6层皮质)，且两种病灶边缘的炎症细胞呈现连续性分布。IV型病灶边缘的细胞组成转变为活化小胶质细胞/巨噬细胞混合群体，这些细胞主要位于髓鞘保留的皮质下白质区，并经常含有髓鞘碎片。

铁沉积的分布规律

通过铁染色发现，14个IV型病灶中有8个呈现铁阳性，而所有III型病灶边缘的微胶质细胞线均呈铁阴性。高倍镜观察显示，IV型病灶边缘的MHC Class II阳性细胞内富含铁颗粒。更重要的是，研究发现铁富集现象并不仅限于病灶边缘——在髓鞘保留的皮质-皮质下白质交界处同样存在显著铁沉积，但这些区域并未出现小胶质细胞增多现象，表明铁富集未必总是与病灶扩展或炎症分区相关。

白质皮质病灶的独特特征

白质皮质病灶(leukoortical lesions)为比较同一病灶内不同部位的炎症特征提供了独特窗口。研究发现，此类病灶的白质部分边缘存在显著的活化小胶质细胞/巨噬细胞带，而皮质部分边缘则主要由分支状活化小胶质细胞构成。这种细胞组成的区域特异性表明，病灶位置(白质vs皮质)而非病灶类型本身，才是决定炎症分区细胞构成的关键因素。

慢性活动性白质病灶的异质性

慢性活动性白质病灶边缘的MHC Class II阳性细胞密度与其突起的数量和长度呈负相关。29个慢性活动性病灶的铁染色显示，仅13.7%为铁阳性。值得注意的是，铁阳性和铁阴性病灶边缘的细胞形态学特征相似，表明铁沉积可能是一个独立的病理过程。

活动-慢性活动性混合病灶

研究还识别出一种特殊的活动-慢性活动性混合病灶(active-chronic active lesions)，这些病灶同时具备慢性活动性病灶的边缘特征和活动性病灶的核心细胞密度。根据病灶内髓鞘碎片的含量和巨噬细胞密度，这些混合病灶可进一步分为活动性脱髓鞘阶段和脱髓鞘后阶段，表明慢性活动性病灶可能对后续的炎症性脱髓鞘事件具有特殊易感性。

研究的讨论部分提出了几个颠覆传统认知的观点：首先，分区性炎症在PMS中可能主要与病灶稳定性而非扩展性相关；其次，小胶质细胞在病灶边缘可能发挥保护性作用，通过形成"隔离墙"阻止脱髓鞘区域扩大；最后，铁沉积与病灶活动性之间不存在必然联系，这对基于MRI参数化边缘的临床判断提出了挑战。

这些发现对正在开发的脑穿透性疗法(如Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂)具有重要指导意义。研究表明，不同部位的炎症分区可能存在功能异质性，某些分区中的小胶质细胞/巨噬细胞实际上可能在发挥保护作用。因此，针对分区性炎症的治疗策略需要更加精确，避免"误伤"有益的保护性免疫反应。

该研究的最大价值在于为PMS的精准治疗提供了详尽的病理学基础。未来研究需要开发能够区分不同功能状态炎症分区的成像技术，并建立具有皮质病灶和分区性炎症的实验模型，以验证这些重要发现的治疗意义。