综述：神经纤维瘤病1型中少突胶质细胞介导的神经系统问题的当前认知状态

　　本综述系统探讨了NF1（神经纤维瘤病1型）中少突胶质细胞谱系稳态与可塑性异常的机制。作者指出，NF1突变不仅通过神经元内在缺陷（如GABA能抑制增强、多巴胺减少），还通过破坏少突胶质前体细胞（OPC）增殖分化、髓鞘结构（如髓鞘解压）及神经元-OPC对话（如活动依赖性髓鞘形成障碍）导致认知缺陷。靶向RAS下游通路（MEK/ERK、PI3K）、Notch/NO信号及抗氧化剂（如NAC）或为潜在治疗策略，且需考虑基因型-表型差异及环境因素（如母体肥胖）的影响。

　　

NF1及其在中枢神经系统的相关神经系统问题

神经纤维瘤病1型（NF1）是一种常染色体显性遗传的肿瘤易感综合征，由肿瘤抑制基因NF1突变引起。该基因编码神经纤维瘤蛋白（neurofibromin），其最明确的功能是通过RAS-GTP酶激活蛋白相关结构域（GRD）负调控RAS活性，从而抑制RAS/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等信号通路。NF1患者除易发生神经系统肿瘤（如视路胶质瘤）外，高达80%的个体出现注意力、记忆和执行功能等神经系统并发症。

小鼠行为表型的建模

Nf1杂合（Nf1^+/-）小鼠表现出空间学习记忆、注意力、感觉门控及社交学习等行为缺陷，这些表型可能受小鼠遗传背景影响。条件性基因敲除模型揭示抑制性神经元特异性Nf1杂合（Dlx5/6-Cre;Nf1^flox/+）足以引起空间学习障碍，而兴奋性神经元或神经干细胞特异性突变则无此效应。Gfap-Cre;Nf1^flox/-模型（神经干细胞中Nf1缺失伴杂合背景）不仅模拟了视路胶质瘤，还出现空间学习与注意力缺陷、自主活动减少等行为异常。

神经递质系统

NF1中神经递质水平存在物种及脑区特异性差异。临床研究发现NF1患者视觉皮层及额叶皮层GABA水平降低，且额叶GABA水平与智商正相关。在小鼠模型中，Nf1^+/-海马及杏仁体显示RAS依赖的GABA能抑制增强及长时程增强（LTP）受损。GABA_A受体拮抗剂荷包牡丹碱（picrotoxin）可挽救Nf1^+/-小鼠的空间学习与工作记忆缺陷。多巴胺系统亦受影响，Nf1^+/-小鼠伏隔核多巴胺瞬变事件率降低，Gfap-Cre;Nf1^flox/-模型中腹侧被盖区酪氨酸羟化酶（TH）阳性神经元减少且纹状体多巴胺水平下降，左旋多巴（L-DOPA）处理可改善空间学习并恢复海马cAMP水平。

Nf1突变对少突胶质细胞稳态的影响

少突胶质前体细胞（OPCs）

Nf1杂合小鼠脊髓中OPC密度增加，脑中可出现局灶性OPC高密度区，提示可能存在自发二次突变。OPC特异性Nf1敲除（如Pdgfra-Cre;Nf1^flox/flox）导致OPC增殖增加但分化受阻，幼年期胼胝体少突胶质细胞减少，但随年龄增长可恢复正常。KRAS激活足以诱导OPC高密度灶形成，但抑制KRAS不能完全逆转Nf1杂合表型，提示互补机制存在。PI3K抑制剂NVP-BKM120可减轻Nf1杂合小鼠的OPC高密度负荷。

少突胶质细胞与髓鞘形成

少突胶质细胞特异性Nf1突变（Plp-CreER;Nf1^flox/flox）引起视神经髓鞘解压，伴随活性氧（ROS）及一氧化氮合酶（NOS）上调。抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）处理可挽救髓鞘缺陷。胼胝体中也观察到类似髓鞘异常，与ERK和Notch信号过度激活相关。靶向Notch通路（γ-分泌酶抑制剂MRK-003）、MEK（PD0325901）或NOS（L-NAME）均可改善髓鞘结构。行为上，此类突变导致听觉惊愕反应缺陷（可被MRK-003挽救）及运动学习障碍（具有性别依赖性）。

与其他RASopathies的比较

其他RASopathy（如Noonan综合征、Costello综合征）同样存在白质异常。少突胶质细胞特异性HRAS-G12V突变（Costello综合征相关）小鼠出现髓鞘解压，且NAC治疗有效。Shp2功能获得性突变（Noonan综合征）导致OPC密度增加、髓鞘轴突减少及髓鞘厚度异常。Rafl-L613V突变小鼠则表现为OPC密度广泛增加且空间记忆增强，与Nf1^+/-小鼠认知缺陷相反。

MEK/ERK信号的作用

MEK/ERK通路在少突胶质细胞谱系中具有双重功能：支持OPC正常形成并促进髓鞘生长。少突胶质细胞中ERK1/2敲除降低髓鞘厚度，而MEK1持续激活则增加髓鞘厚度。MEK抑制剂PD032590在脱髓鞘模型中促进少突胶质细胞生成与髓鞘再生，提示干预时机与疾病背景的重要性。

不同NF1突变的影响

超过3000种NF1突变影响不同基因区域，其中NF1微缺失（占患者3-5%）与更严重的认知缺陷、多发性神经纤维瘤及恶性肿瘤相关，而c.5425C>T（p.Arg1809Cys）突变则与学习困难及Noonan综合征样特征相关，但不伴神经纤维瘤或视路胶质瘤。多数突变均损害神经纤维瘤蛋白的RAS GAP活性，但某些突变可能通过与野生型蛋白形成二聚体发挥显性负效应（如844-848位突变）。患者来源的Nf1突变在神经元和胶质瘤细胞中诱导差异表型，且部分突变可引起小鼠OPC高密度灶，提示突变特异性效应。

神经元-少突胶质细胞对话

适应性髓鞘形成

少突胶质细胞通过适应性髓鞘形成响应神经元活动，调节髓鞘厚度与长度，并支持新生髓鞘形成。光遗传或化学遗传激活神经元活动可促进OPC增殖与分化，感觉丰富、运动学习及恐惧条件反射等体验也能刺激少突胶质细胞生成与髓鞘重塑。阻断此过程（如OPC中诱导性Mrf敲除）损害运动性能，而过度活动依赖性少突胶质细胞生成则可能导致过度髓鞘化与癫痫。Nf1敲除OPC对运动皮层神经元活动响应缺陷，损害运动学习，提示神经元-OPC对话障碍参与NF1神经系统症状。

潜在分子介质

神经元活动通过脑源性神经营养因子（BDNF）-TrkB通路、谷氨酸能（AMPA、NMDA、红藻氨酸受体）及GABA能突触直接调节OPC。OPC亦通过分泌NG2蛋白胞外域、肿瘤坏死因子样凋亡弱诱导剂（TWEAK）、成纤维细胞生长因子2（FGF2）及神经元 pentraxin 2（NPTX2）等因子反馈调节神经元功能与环路平衡。Nf1突变如何影响这些机制尚待深入研究。

少突胶质细胞与其他CNS细胞的相互作用

小胶质细胞-少突胶质细胞相互作用

发育中小胶质细胞通过释放胰岛素样生长因子1（IGF1）及活动依赖性髓鞘修剪支持髓鞘形成。Nf1^+/-小胶质细胞增殖增强、吞噬功能受损，并通过旁分泌信号促进NF1视路胶质瘤发生。雄性Nf1^+/-小胶质细胞嘌呤信号缺陷，且患者iPSC来源小胶质细胞同样异常，但其对少突胶质细胞的影响尚未明确。

星形胶质细胞-少突胶质细胞相互作用

星形胶质细胞脂质合成对髓鞘形成至关重要，并通过连接蛋白47（少突胶质细胞）与30（星形胶质细胞）形成的缝隙连接耦合互动。Nf1突变通过细胞自主与非自主机制引起星形胶质细胞增多，且RAS/MAPK信号激活驱动反应性星形胶质细胞增生。星形胶质细胞特异性BRAF超活化模型出现学习记忆缺陷， dominant-negative MEK1突变可挽救此表型。

内皮细胞-少突胶质细胞相互作用

少突胶质细胞与脑血管结构连接为其提供营养迁移路径，Wnt信号介导此过程。Nf1在内皮细胞中功能重要，Nf1^+/-视网膜血管增生，且内皮细胞特异性Nf1杂合可模拟此表型。

环境对少突胶质细胞谱系的影响及与NF1的交互作用

神经毒素

发育期暴露于铅、乙醇、汞、有机磷农药及多氯联苯等环境毒素可透过少突胶质细胞毒性导致认知缺陷。铅暴露与少突胶质细胞丢失、髓鞘解体及白质微结构异常相关，乙醇暴露则损害OPC分化。社会经济地位低增加毒素暴露风险，且为NF1认知功能的预测因子。部分毒素通过激活MAPK通路（如铅诱导ERK1/2、p38、JNK）可能加剧NF1中的RAS信号失调。

生活方式因素

母体肥胖与子代多动、运动发育延迟及执行功能缺陷相关，影像学显示白质微结构广泛改变。野生型小鼠中母体肥胖暴露降低皮层髓鞘化并损害新物体识别，而Nf1杂合小鼠中母体肥胖饮食增加前脑OPC及未分化祖细胞数量。

NF1相关肿瘤及治疗对少突胶质细胞的影响

胶质瘤

NF1患者易发生CNS肿瘤，尤其是视路胶质瘤（15-20%）。母体肥胖饮食增加小鼠视路胶质瘤发生率与提早发生，肠道微生物群通过招募CD8⁺T细胞促进肿瘤生成。OPC作为多种胶质瘤的细胞起源，Nf1^-/- OPC为瘤前状态，进一步缺失其他肿瘤抑制因子（如Trp53）导致高级别胶质瘤。神经元活动加速Nf1突变低级别与高级别胶质瘤发生。

肿瘤治疗

铂类化疗常用于NF1视路胶质瘤，其可通过神经炎症、线粒体功能障碍及氧化应激损害少突胶质细胞谱系与白质结构。化疗治疗者较未治疗者显示更多认知相关白质异常，提示化疗可能加剧NF1中的少突胶质细胞与神经系统问题。

NF1相关少突胶质细胞损伤的潜在治疗策略

临床前研究表明靶向Notch/NO通路（抗氧化剂、NOS抑制剂、MEK抑制剂、γ-分泌酶抑制剂）可改善少突胶质细胞髓鞘缺陷，但L-NAME未能挽救运动行为缺陷。PI3K拮抗剂减轻Nf1杂合小鼠OPC高密度灶，但其行为效应未知。促进髓鞘再生的策略（如特定脂质补充）在NF1中的适用性取决于共享机制程度。他汀类药物因抑制胆固醇合成损害少突胶质细胞功能，可能贡献其临床试验效果不佳。MEK抑制剂（如司美替尼、米达美替尼）在野生型OPC中促进少突胶质细胞生成，新生儿期MEK抑制剂处理改善Nf1突变发育缺陷，但其对NF1认知障碍的疗效需进一步评估。

结论

NF1突变少突胶质细胞通过细胞内在缺陷、神经元-胶质细胞对话失调及环境互作显著影响神经系统功能。深入解析少突胶质细胞异常机制、突变特异性效应及靶向RAS下游通路将为NF1神经系统症状提供新的治疗视角。