综述：乙酰胆碱及其受体在肿瘤免疫调节中的作用：机制与潜在治疗靶点

　　本综述系统阐述了乙酰胆碱（ACh）及其受体（nAChRs/mAChRs）在肿瘤免疫微环境中的多重调控作用，包括直接促进肿瘤增殖、迁移，调节免疫细胞功能（如T细胞、巨噬细胞），影响血管生成与基质重塑，并探讨了靶向胆碱能信号（如α7-nAChR、M3R）联合免疫检查点抑制剂（ICIs）的治疗潜力，为肿瘤个性化治疗提供新策略。

　　

乙酰胆碱的来源与信号通路

乙酰胆碱（ACh）是一种经典的神经递质，由胆碱乙酰转移酶（ChAT）催化胆碱与乙酰辅酶A合成，并通过囊泡乙酰胆碱转运体（VAChT）释放。近年研究发现，免疫细胞（如CD4⁺ T细胞、B细胞、单核细胞）也可表达ChAT并合成ACh，其释放受T细胞受体（TCR）激活或去甲肾上腺素（NE）等信号调控。ACh通过结合尼古丁受体（nAChRs）和毒蕈碱受体（mAChRs）介导生物学功能：nAChRs为离子通道（如α7同源五聚体），激活后引发Ca²⁺内流与下游MAPK/ERK通路；mAChRs属GPCR家族（M1-M5亚型），通过Gq/Gi蛋白调控PLC/PKC或抑制cAMP信号。

肿瘤微环境中乙酰胆碱的作用机制

对肿瘤细胞的直接作用

肿瘤细胞可自主合成ACh，通过自分泌或旁分泌激活表面受体，促进增殖、迁移及耐药性。例如：

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  α1-nAChR（CHRNA1编码）在非小细胞肺癌（NSCLC）中高表达，介导尼古丁诱导的EGFR-TKI耐药 via MAPK通路。
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  α5-nAChR（CHRNA5）在肺腺癌中通过STAT3/NLRP3通路促转移，在乳腺癌中与雌激素受体（ER）阳性相关且预后差。
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  α7-nAChR（CHRNA7）激活MEK/ERK和AKT通路，促进肺癌、胃癌细胞增殖，并诱导上皮-间质转化（EMT）。
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  α9-nAChR（CHRNA9）在三阴性乳腺癌（TNBC）中高表达，促进肿瘤生长与转移。
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  M3R（CHRM3）在胃癌、胶质母细胞瘤（GBM）中通过EGFR/AKT信号促增殖，且与YAP通路协同驱动耐药。

ACh还调控肿瘤代谢，如尼古丁通过nAChRs增强糖酵解（Warburg效应）和脂质代谢，支持快速增殖。

对肿瘤免疫微环境的调节

ACh通过调控免疫细胞功能间接影响肿瘤进展：

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  T细胞：ACh抑制CD8⁺ T细胞IFN-γ产生、促进Th2分化及Treg功能，α7-nAChR激活可上调Treg比例。
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  巨噬细胞：α7-nAChR缺失增强肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的促炎因子（如TNF-α）释放，而SLURP-1（内源性α7正向变构调节剂）抑制炎症反应。
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  NK细胞与B细胞：ACh抑制NK细胞毒性，降低B细胞CD40表达，削弱抗肿瘤免疫。
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  中性粒细胞：慢性应激下ACh诱导中性粒细胞NETosis，促进乳腺癌肺转移前微环境重塑。

在肿瘤血管生成与基质重塑中的作用

ACh通过nAChRs/mAChRs激活内皮细胞，促进VEGF表达和PI3K/AKT介导的血管生成。在基质重塑中，ACh通过M3R激活src/FAK信号，增强基质金属蛋白酶（MMPs）活性（如MMP9），促进细胞迁移与侵袭。

乙酰胆碱在肿瘤免疫逃逸中的角色

ACh通过多机制助肿瘤逃避免疫监视：

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  调控免疫检查点：α5-nAChR和α7-nAChR通过STAT3通路上调PD-L1表达；α9-nAChR与PD-L1水平正相关，促进免疫抑制。
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  调节细胞因子环境：ACh通过α7-nAChR抑制TNF-α、IL-6等促炎因子，促进TGF-β、IL-10等抗炎因子分泌，维持免疫抑制微环境。
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  影响细胞毒性机制：ACh降低CD8⁺ T细胞招募与功能，而胆碱能T细胞可通过Ca²⁺-NFAT信号抑制过度免疫激活。

乙酰胆碱信号通路的潜在治疗靶点

靶向mAChRs

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  M3R拮抗剂（如Darifenacin、J-115311）抑制胃癌、前列腺癌生长；
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  M1R拮抗剂（如Dicyclomine）逆转前列腺癌耐药；
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  M2R激动剂（如N-8-Iper）抑制胶质瘤增殖。

靶向nAChRs

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  α7-nAChR拮抗剂：甲基牛扁亭碱（MLA）抑制肺癌迁移；天然毒素（α-Btx、α-cbt）阻断受体信号；合成分子（如QND7、MG624）抑制AKT/mTOR通路。
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  α9α10-nAChR拮抗剂：海螺毒素衍生物（GeXIVA、RgIA4）抑制乳腺癌增殖与转移；
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  靶向递送系统：RVG29肽修饰纳米粒增强脑瘤药物递送。

调节ACh合成、转运与降解

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  ChAT抑制剂（如BW813U）抑制肺癌生长；
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  AChE抑制剂（如多奈哌齐）增加突触ACh水平，可能缓解免疫治疗相关神经毒性（如肌无力）；
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  VAChT拮抗剂（如Vesamicol）抑制支气管上皮癌生长。

乙酰胆碱与肿瘤免疫治疗的联合策略

临床前研究表明：

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  M3R阻断增强抗肿瘤免疫并减少免疫抑制因子；
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  血清胆碱水平升高与PD-1抑制剂（Pembrolizumab）疗效正相关；
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  AChE抑制剂（如吡啶斯的明）可能缓解ICI相关不良反应（如结肠炎）。
  纳米载体（如MPC共轭抗PD-L1抗体）突破血脑屏障，提升胶质瘤免疫治疗效果。

结论与挑战

ACh通过多受体亚型（如α7-nAChR、M3R）在肿瘤微环境中发挥双重作用：既直接促癌，又调控免疫代谢与血管生成。靶向胆碱能信号（如拮抗剂联合ICIs）展现治疗潜力，但仍面临挑战：ACh分布不均、受体亚型选择性不足、动物模型与人体差异大、个体异质性及长期安全性未知。未来需开发高选择性拮抗剂、优化联合策略并推进临床转化。