靶向FN1通过NCOA4介导的铁蛋白自噬调控铁死亡改善盐诱导心肌纤维化

　　本研究揭示了高盐饮食通过上调纤维蛋白（FN1）表达诱导心肌纤维化的新机制。研究人员发现沉默FN1基因可通过抑制NCOA4介导的铁蛋白自噬（ferritinophagy），减少心肌成纤维细胞铁死亡（ferroptosis），从而改善氯化钠诱导的心脏纤维化，为高血压非依赖性心脏损伤提供了新的治疗靶点。

　　

研究背景与目的：高盐饮食（HSD）可在不依赖血压的情况下引发心脏损伤，特别是心肌纤维化。探索其分子机制具有重要临床价值。

实验方法：采用雄性大鼠和新生大鼠心肌成纤维细胞（NRCFs）分别进行体内外实验，通过HSD或氯化钠（NaCl）处理诱导心肌纤维化模型。对NaCl处理组与对照组的NRCFs培养上清液来源的外泌体进行高通量测序。

关键结果：

1. 1.
   体内外实验证实HSD和NaCl可分别诱导心肌纤维化和铁死亡（ferroptosis）
2. 2.
   外泌体测序及验证实验显示NaCl通过转录后调控上调纤维蛋白基因（Fn1）表达
3. 3.
   心脏特异性沉默Fn1可减轻HSD诱导的心肌纤维化和铁死亡，而过表达Fn1则逆转该保护效应
4. 4.
   外泌体抑制剂GW4869虽降低细胞外FN-1水平，但未能改善NaCl诱导的纤维化
5. 5.
   机制研究发现沉默Fn1可抑制核受体共激活因子4（NCOA4）表达，促进NCOA4降解
6. 6.
   抑制NCOA4介导的铁蛋白自噬（ferritinophagy）可改善纤维化，而过表达NCOA4则消除沉默Fn1的抗纤维化作用
7. 7.
   自噬抑制剂3-MA能缓解NaCl诱导的纤维化和铁死亡，证实自噬是NCOA4介导铁死亡的必要条件

结论与意义：本研究首次发现沉默Fn1通过抑制NCOA4介导的铁蛋白自噬途径，降低心肌成纤维细胞铁死亡，从而改善盐诱导的心肌纤维化，为临床防治高盐相关心脏损伤提供了新策略。

利益冲突声明：作者声明不存在可能影响研究结果的财务利益或个人关系冲突。