一项实验性医学方案，用于探索在健康受试者中双激动剂作用对胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胰高血糖素受体（GLP-R）的血流动力学影响

《British Journal of Clinical Pharmacology》：An experimental medicine protocol for exploring the haemodynamic effects of dual agonism at the glucagon-like peptide-1 and glucagon receptor in healthy subjects

　　联合激动GLP-1和胰高血糖素受体可显著增加健康男性心率，导致心输出量压力积急性升高，但无其他血流动力学参数变化。

　　这项研究聚焦于GLP-1（胰高血糖素样肽-1）和胰高血糖素双重受体激动剂对心血管系统的影响，特别是在健康男性群体中的急性血流动力学效应。随着代谢性疾病如2型糖尿病和肥胖的全球流行，开发具有多重作用机制的药物成为研究热点。GLP-1受体激动剂已被广泛用于这些疾病的治疗，并且在心血管保护方面表现出积极作用。而胰高血糖素作为另一种重要的代谢调节激素，其在心血管系统中的作用也逐渐受到关注。然而，目前对于GLP-1和胰高血糖素双重激动剂在心血管系统中的具体影响仍缺乏深入研究。因此，这项研究旨在填补这一知识空白，探索这两种受体激动剂联合使用时对心血管系统的急性影响。

研究采用了随机、安慰剂对照的静脉输注设计，通过在健康男性中进行实验，评估不同剂量的胰高血糖素、GLP-1受体激动剂（如艾塞那肽）以及两者的联合使用对血流动力学参数的影响。研究分为两个部分，Part A主要比较不同剂量胰高血糖素的效果，而Part B则聚焦于双重激动剂的联合效应。研究结果显示，无论是单独使用胰高血糖素还是艾塞那肽，均能显著增加心率。然而，当两者联合使用时，心率的增加幅度更大，达到了7次/分钟，这表明双重激动剂可能在心血管系统中产生协同效应。值得注意的是，这种心率的增加并未伴随显著的血压变化，因此，这种增加主要来源于心率本身的变化，而非收缩压的升高。此外，研究还发现，联合使用这两种药物显著提高了“心率乘以收缩压”这一指标，即“率压积”，该指标被广泛用作评估心脏工作负荷的间接指标。

率压积的增加意味着心脏需要更多的能量来维持其泵血功能，这可能对心血管系统带来一定的负担。尽管如此，研究并未观察到其他关键血流动力学参数如心输出量、外周血管阻力或心率变异性发生显著变化。这表明，尽管双重激动剂增加了心脏的工作负荷，但并未对整体心脏功能产生明显影响。此外，研究还发现，胰高血糖素和艾塞那肽的联合使用导致了血糖水平的升高，这可能与胰高血糖素对血糖的调节作用有关。而艾塞那肽单独使用时则显示出轻微的降血糖效果，这与其已知的GLP-1受体激动剂的代谢特性相符。

研究中还提到，尽管双重激动剂在短期内增加了心脏的工作负荷，但这种效应可能在长期治疗中被缓解。例如，一些正在临床开发的双重激动剂药物，如Cotadutide、Survodutide和Pemvidutide，虽然在短期内可能对心率产生一定影响，但它们在降低血压方面表现出更显著的效果。这提示我们，双重激动剂的长期心血管效应可能与短期效应有所不同，因此需要进一步的研究来探讨其在不同时间尺度上的影响。

此外，研究还涉及了实验设计的多个方面，包括参与者的筛选标准、测量方法以及数据的统计分析。研究对象为18至40岁之间的健康男性，排除了有高血压、心肌病、肾功能不全、肝功能异常或糖尿病的参与者，以确保实验结果的可靠性。所有血流动力学测量均在受试者平躺、禁食8小时后的状态下进行，以减少外部因素对结果的干扰。测量工具包括非侵入性的生物阻抗监测系统和SphygmoCor设备，这些工具已被广泛用于心血管研究，并在本研究中得到了验证。数据的统计分析采用了重复测量方差分析和配对t检验，以确保结果的科学性和准确性。

研究的局限性也是需要关注的重要方面。首先，由于样本量较小，研究结果可能无法推广到更广泛的人群，尤其是女性、老年人以及患有慢性疾病如2型糖尿病的患者。其次，尽管使用了非侵入性设备进行测量，但这些设备的精度和可靠性可能无法与传统的导管测量方法（如热稀释法或Fick法）相比。此外，研究中还提到，某些不良反应如恶心和呕吐可能会影响血流动力学参数，因此需要进一步考虑这些因素对结果的影响。最后，研究中使用的药物浓度和剂量可能与未来临床开发的药物有所不同，因此在比较不同药物的效应时需谨慎。

尽管存在上述局限性，研究的结果仍为GLP-1和胰高血糖素双重受体激动剂的开发提供了重要的参考。特别是在心血管系统中，双重激动剂可能在短期内增加心脏的工作负荷，但长期来看，这种效应可能被其他机制所抵消。例如，一些药物在长期使用后能够降低血压，从而减轻心脏的负担。此外，研究还强调了药物中GLP-1与胰高血糖素的比例对于其代谢效果和心血管安全性的重要性。因此，在未来的临床应用中，需要进一步优化这种比例，以确保药物既能发挥良好的代谢调节作用，又不会对心血管系统造成不利影响。

从临床意义来看，这项研究的结果对糖尿病和肥胖患者的治疗策略具有潜在的指导价值。一方面，GLP-1受体激动剂已被证明能够减少心血管事件的发生，而胰高血糖素则在调节血糖方面发挥作用。通过同时激活这两种受体，可能能够实现更好的代谢控制，同时避免单一药物可能带来的副作用。然而，研究也指出，这种双重激动剂在短期内可能会增加心脏的工作负荷，因此需要特别关注其对心脏功能的影响，尤其是在有心血管疾病风险的患者中。

总的来说，这项研究为GLP-1和胰高血糖素双重受体激动剂的开发提供了重要的基础数据，揭示了这些药物在健康男性中的急性心血管效应。尽管研究结果受到样本量和实验设计的限制，但其对理解双重激动剂在心血管系统中的作用机制具有重要意义。未来的研究需要进一步探索这些药物在不同人群中的长期效果，并结合临床试验数据，评估其在实际治疗中的安全性和有效性。此外，还需要对药物的剂量比例和作用机制进行更深入的分析，以确保其在临床应用中的最佳效果和最小风险。