综述：乳酸化修饰（Lactylation）在癌症治疗耐药性中的研究进展与机遇

　　本综述系统探讨了乳酸化修饰在肿瘤耐药中的核心作用，揭示了其通过调控DNA损伤修复、免疫微环境重编程及代谢重塑等多重机制介导化疗、免疫治疗、靶向治疗及放疗抵抗。文章深入分析了乳酸化与组蛋白（如H3K18la）和非组蛋白修饰的交互作用，并指出靶向乳酸化“书写酶”（Writers）和“擦除酶”（Erasers）或相关代谢通路（如LDHA、MCTs）是克服治疗耐药的新策略，为开发联合疗法提供了重要理论依据。

　　

1 引言

在富氧条件下，癌细胞优先依赖糖酵解而非能量效率更高的氧化磷酸化来产生能量，这种现象被称为Warburg效应或有氧糖酵解。在此效应下，肿瘤细胞中的丙酮酸不完全进入线粒体进行氧化磷酸化，而是在胞浆中被乳酸脱氢酶（LDH）催化还原为乳酸。乳酸与Warburg效应的联系是癌症代谢的一个关键方面，其产生增加与缺氧、血管生成、巨噬细胞极化和T细胞功能障碍等多种细胞机制相关。

2019年，赵等⁹率先发现了乳酸驱动的赖氨酸乳酸化（lactylation）作为一种新型机制，控制染色质可及性和转录调控。乳酸化修饰的发现拓展了表观遗传学领域。乳酸通过单羧酸转运蛋白（MCTs）跨膜运输，经历一系列反应转化为乙酰辅酶A，随后作为能源参与三羧酸循环。细胞内乳酸部分被催化生成乳酰辅酶A（lactyl-CoA），这是组蛋白乳酸化所需的供体分子，以ATP依赖的方式合成。至今，已鉴定出两种负责乳酰辅酶A合成的酶：ACSS2（酰基辅酶A合成酶短链家族成员2）和GTPSCS（GTP特异性琥珀酰辅酶A合成酶）。ACSS2在细胞核内与组蛋白乙酰转移酶KAT2A形成复合物，从而促进组蛋白乳酸化¹¹。相反，GTPSCS与乙酰转移酶p300相互作用，形成功能性乳酸转移酶复合物，也催化组蛋白乳酸化¹²。尽管ACSS2和GTPSCS通过不同的酶机制生成乳酰辅酶A，但两种酶都将乳酸积累（从肿瘤细胞的Warburg效应到组蛋白修饰和基因表达调控）联系起来。此后，酰基转移酶作为“书写器”（Writers）将乳酰基从乳酰辅酶A转移到氨基酸残基的侧链，被“阅读器”（Readers）识别和结合。同样，这种修饰也可以被“擦除器”（Erasers）（特别是去酰酶）逆转，恢复氨基酸残基的原始状态¹³。

乳酸化作为细胞代谢的关键调节因子，尤其在代谢重编程背景下，可直接影响代谢酶的活性，从而调节能量代谢途径的利用。乳酸化不仅发生在组蛋白上，也发生在非组蛋白上。作为两种不同类型的蛋白质修饰，组蛋白乳酸化调节肿瘤相关基因转录，介导肿瘤抑制因子的降解，并促进肿瘤增殖、转移、侵袭、血管生成和免疫耐受等过程。它还可能与其他翻译后修饰（PTMs）相互作用。非组蛋白乳酸化则通过改变蛋白质结构和功能影响肿瘤进展。在肿瘤细胞中，乳酸化通过调节基因表达进一步调节肿瘤进展。此外，新出现的证据表明乳酸化可能与其他代谢相关修饰（尤其是乙酰化）相互作用，两种修饰均有助于脓毒症的发展¹⁶。这些发现表明了乳酸化在基因表达调控中的潜在机制及其在肿瘤细胞代谢和存活中的关键作用。尽管治疗创新不断，持续性治疗耐药仍是临床肿瘤学中难以解决的挑战。当代研究表明，乳酸化与肿瘤耐药相关，抑制乳酸化可以改善治疗结果。

2 乳酸化在放化疗中的作用

恶性肿瘤仍然是全球死亡负担的主要贡献者。虽然手术是局部疾病管理的基石，但其在晚期癌症中的治疗局限性使辅助化疗成为综合治疗方案中不可或缺的组成部分。随着时间的推移，部分患者可能出现化疗疗效降低，可能是由于耐药性导致治疗失败甚至癌症复发。理解化疗耐药背后的机制可能为开发靶向疗法和提高患者生存率提供新见解。

肿瘤耐药是一种复杂现象，涉及多种机制，这些机制可独立或联合作用以降低化疗效果。最近的研究表明，乳酸化通过增强DNA损伤修复、上皮-间质转化（EMT）和ATP结合盒（ABC）转运蛋白过表达等机制促进化疗耐药。理解这些通路可能为未来的药物开发提供信息。

2.1 DNA损伤修复

顺铂是一种广泛使用的化疗药物，尤其在睾丸癌和卵巢癌治疗中有效。手术联合顺铂治疗已显示可显著提高患者生存率。顺铂通常形成DNA交联，干扰DNA复制和转录，最终导致细胞凋亡。然而，随着时间的推移，患者可能产生耐药性，导致治疗失败。

最近的研究表明，癌细胞能够利用乳酸来抵消化疗造成的损伤。在一项已发表的研究中，Chen等²¹比较了接受铂类新辅助化疗（NAC）的胃癌患者术后标本与接受常规治疗患者的标本。他们发现，负责乳酸生产的乳酸脱氢酶（LDHA）是耐药肿瘤中上调最多的蛋白质之一，而乳酸是这些肿瘤中最丰富的代谢物之一。这表明乳酸、DNA损伤修复和化疗耐药之间存在强烈联系。

进一步调查显示，乳酸通过介导DNA损伤修复显著增强癌细胞的同源重组修复（HR）。研究人员假设乳酸化（一种PTM）可能参与其中。先前的研究表明，乳酸化作为一种表观遗传修饰，可以驱动肿瘤进展并促进免疫逃避。在Chen的研究中，他们鉴定出具有升高赖氨酸乳酸化水平的DNA修复相关蛋白，特别是NBS1，它是MRN复合物（MRE11-RAD50-NBS1）的关键组成部分，在检测DNA双链断裂和激活修复通路中起关键作用。当NBS1的赖氨酸388被乳酸化时，MRE11-RAD50和NBS1之间的相互作用增强，促进HR。值得注意的是，该研究还发现， Stiripentol（一种已获批的抗癫痫药物）显著降低乳酸生产和NBS1 Lys388位点的乳酸化。总体而言，这项研究证实了乳酸化在肿瘤存活中的关键作用，并首次证明乳酸化增强癌细胞的DNA损伤修复，突出了Stiripentol改善化疗结果的潜力。

巧合的是，同一年另一项研究发表了乳酸化、DNA损伤修复和肿瘤细胞化疗耐药之间的密切关系²³。在这项研究中，研究人员筛选了几个关键HR蛋白，发现MRE11表现出最高的乳酸化水平。MRE11的赖氨酸673乳酸化增强其与DNA的结合亲和力，从而促进HR。此外，该研究开发了一种细胞穿透肽，可阻断MRE11乳酸化，从而抑制HR并增强癌细胞对顺铂的敏感性。

早在2007年，Williams等²⁴就报道了MRE11-RAD50-NBS1复合物与DNA损伤修复的密切联系，但直到最近才确定乳酸化是连接化疗耐药和DNA修复的关键角色。这些研究揭示了NBS1和MRE11都经历乳酸化并在DNA修复中发挥作用，介导化疗耐药。关键区别在于它们的作用：NBS1乳酸化促进MRN复合物的形成及其招募到DNA损伤位点，而MRE11乳酸化增强复合物的结合和DNA切除。MRN复合物的第三个组成部分RAD51的作用仍不清楚，可能为未来研究提供新方向。

这些发现表明，乳酸化可能通过在持续DNA损伤下选择性增强HR来驱动肿瘤细胞适应，从而有助于对DNA损伤剂的耐药。鉴于HR在癌症治疗期间DNA修复中的关键作用，乳酸化可能改变肿瘤细胞对某些化疗的敏感性。理解这一机制为靶向乳酸化以克服化疗耐药提供了潜在途径。

2.2 ABC转运蛋白过表达

癌细胞经常表现出对多种化疗药物的内在或获得性耐药，限制治疗效果。多药耐药的主要机制之一是ABC转运蛋白的过表达，特别是ABCB1、ABCG2和ABCC1，已知这些蛋白会导致化疗耐药。培美曲塞是一种罕见的化疗药物，能有效穿过血脑屏障，但由于耐药性，在治疗肺癌脑转移（BM）时常常受限。

在Sun的研究中²⁷，乳酸化通过调节ABC转运蛋白表达在化疗耐药中起关键作用。暴露于伊立替康等药物时，肿瘤细胞采用一种休眠样状态，其特征是缓慢增殖和耐药。SMC4的下调提高了三种糖酵解酶的表达，增加乳酸生产，进而通过组蛋白乳酸化促进ABC转运蛋白表达。SMC4还调节PGAM1转录，SMC4和PGAM1的双重缺失破坏F-肌动蛋白组装，导致细胞分裂失败和多倍体，最终抑制肿瘤增殖。这些发现表明乳酸化通过ABC转运蛋白调节介导药物外排，突出了其作为克服ABC转运蛋白驱动耐药的治疗靶点的潜力。

2.3 上皮-间质转化

EMT是肿瘤转移中的一个持续挑战，超过90%的恶性肿瘤起源于上皮组织，如肺、乳腺、肝和胃癌。EMT在这些恶性肿瘤的转移中起关键作用。最近的研究显示，膀胱癌（BCA）患者经常对铂类化疗（尤其是顺铂）产生耐药，乳酸化在驱动这种耐药中起关键作用。

使用单细胞RNA测序，研究人员绘制了BCA的单细胞图谱，识别出一个具有明显顺铂耐药性的独特亚群。他们发现H3K18la在启动子区域富集，对激活靶基因转录至关重要。抑制H3K18la在耐药上皮细胞中恢复了顺铂敏感性。此外，YBX1成为逆转顺铂耐药的潜在靶点，而YY1被识别为多种恶性肿瘤化疗耐药的关键驱动因子。这些发现深化了对顺铂耐药机制的理解，并为识别克服BCA耐药的新干预靶点提供了宝贵见解。

2.4 其他耐药机制

肿瘤细胞中的自噬和凋亡是常见的耐药机制，大量研究证明自噬参与多种癌症类型的化疗耐药。相反，凋亡倾向于减弱化疗耐药，抗凋亡蛋白过表达和DNA损伤反应异常等病理机制与耐药相关。乳酸诱导的TFEB赖氨酸91乳酸化防止WWP2介导的泛素化和蛋白酶体降解，增强溶酶体活性和自噬流。在原发胰腺导管腺癌中TFEB乳酸化升高。类似地，乳酸驱动的Vps34乳酸化增加其脂激酶活性，促进自噬和内体-溶酶体降解通路，这对肿瘤进展至关重要。未来，乳酸化在调节肿瘤细胞自噬和凋亡以介导耐药中的作用可能对癌症治疗构成重大挑战。

作为肿瘤微环境（TME）中最重要的代谢物之一，乳酸与肿瘤免疫密切相关。TME可分为细胞和非细胞组分，前者通过招募和分泌各种保护性细胞因子增强耐药，后者通过构建物理屏障和影响肿瘤细胞生长和代谢介导耐药。TME的复杂性影响肿瘤和免疫细胞的代谢状态，乳酸等代谢物可直接影响肿瘤耐药。理解TME中乳酸代谢和乳酸化为耐药机制提供了关键见解，这将在以下部分进一步探讨。

乙酰化和乳酸化之间的相互作用是一个特别有趣的研究领域。这两种修饰具有相似的酶机制。传统上，赖氨酸乙酰转移酶（KATs）被认为通过乙酰辅酶A催化乙酰化。根据现有研究，GCN5相关N-乙酰转移酶、p300-CBP（CREB结合蛋白）以及Sas2和Tat相互作用蛋白60（TIP60）是三种最常见的参与酶。其中，p300也被证实在多种细胞环境中促进组蛋白乳酸化。事实上，几乎所有KATs都表现出一定程度的乳酸化活性。然而，p300和其他乙酰转移酶的乳酸化效率相对较低，可能是由于乳酰辅酶A基团较大，产生空间位阻。因此，其他机制，如AARS1/2介导的乳酰辅酶A非依赖通路，也在调节细胞内乳酸化过程中起补充作用。

此外，双特异性酶，如组蛋白去乙酰化酶（HDACs）和sirtuins（SIRTs），在调节乙酰化和乳酸化中也起核心作用。赖氨酸去乙酰化酶（KDACs）分为两个家族：Zn2+依赖的（HDACs，也称为I、II和IV类KDACs）和NAD+依赖的SIRTs（也称为III类KDACs）。研究表明，KDAC家族中的酶也可能具有去除乳酸化的能力。已发现pan-HDAC抑制剂，如丁酸钠和曲古抑菌素A，以及I类HDAC抑制剂如apicidin，可以增加整体组蛋白乳酸化。

研究表明，乙酰化和乳酸化在同一赖氨酸残基上的竞争是决定这些修饰效果的关键因素。例如，特定的组蛋白位点，如H3K9和H3K18，已被发现同时发生乙酰化和乳酸化。这些修饰的平衡可能影响肿瘤细胞中的基因表达和染色质动力学。乙酰化和乳酸化之间的相互作用也可能有助于治疗耐药的发展，特别是在靶向表观遗传修饰的癌症治疗中。

3 乳酸化在免疫治疗中的作用

使用免疫检查点抑制剂的免疫治疗是过去十年肿瘤学的重大突破，在各种恶性肿瘤中显示出疗效。然而，像其他抗癌治疗方式一样，免疫检查点抑制剂也会遇到耐药问题。当前研究表明，癌症进展和转移涉及不仅仅是癌细胞。一个混乱的组织环境，包括癌细胞、免疫细胞和基质细胞——称为TME——驱动癌症的进展和扩散。TME维持和促进肿瘤生长，每个组分可能在癌症发展中起关键作用。研究表明，靶向TME中的元素可能显著帮助抑制肿瘤进展。因此，理解肿瘤免疫微环境中的肿瘤免疫对于设计和优化免疫治疗策略至关重要。

当前对癌症免疫治疗的热情很大程度上源于靶向TME内免疫抑制的单克隆抗体的成功。这些抗体阻断免疫抑制受体程序性死亡1（PD-1）及其配体B7-H1，也称为程序性死亡配体1（PD-L1）。针对PD-1/B7-H1轴的治疗，称为抗PD治疗，已在各种癌症类型中显示出持久的治疗效果。在癌症中，免疫逃避和代谢重编程是两个基本标志，乳酸紧密连接这些过程。过量乳酸有助于创建有利于癌症生长的免疫抑制环境，并在塑造免疫细胞功能中起关键作用。乳酸水平升高也与癌症患者不良预后密切相关，体内外研究表明添加外源乳酸促进癌症进展和耐药。先前研究证明，乳酸和乳酸化可以上调巨噬细胞中PD-L1表达，从而介导免疫耐药。更近的研究揭示，TME中免疫相关细胞（如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性T细胞（Tregs）和细胞毒性T淋巴细胞（CTLs））中的乳酸化直接或间接促进肿瘤免疫抑制和免疫逃避，导致免疫治疗耐药。

3.1 M2极化免疫抑制

肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤组织和器官的关键组成部分，主要包括阻碍癌细胞增殖的M1巨噬细胞和促进功能分化的M2巨噬细胞。在Chaudagar的研究中⁵³，肿瘤细胞通过Warburg效应增加乳酸生产，乳酸在TME中积累并促进M2型TAMs极化，导致免疫抑制。发现乳酸化通过PD-1通路影响巨噬细胞功能，导致这种免疫抑制状态。此外，乳酸增强丙酮酸激酶M1/2（PKM）的赖氨酸62乳酸化，增加其酶活性，抑制Warburg效应，并最终促进从M1到M2 TAMs的转变。M2型TAMs通过吸收肿瘤细胞产生的乳酸形成，乳酸进一步刺激血管内皮生长因子（VEGF）和HIF-1α的表达。这些发现表明，乳酸化水平升高与TAMs的免疫抑制状态相关，使肿瘤细胞能够逃避免疫监视，并增加对免疫治疗的耐药性。

除了M2巨噬细胞极化引起的免疫抑制外，先天免疫系统中的其他巨噬细胞可以调节乳酸化并抑制先天免疫，导致免疫治疗耐药。Zong的研究⁵⁷将AARS1识别为乳酸传感器和乳酸转移酶，介导肿瘤中的乳酸化，靶向肿瘤抑制基因P53并促进肿瘤发生。Li的研究⁵⁸进一步显示AARS1和AARS2作为乳酸传感器，直接结合L-乳酸并催化乳酸化而不依赖辅酶A。在高乳酸条件下，AARS2与cGAS相互作用，介导关键赖氨酸残基（人类Lys131，小鼠Lys156）的乳酸化，抑制cGAS结合DNA和产生cGAMP的能力，从而抑制先天免疫反应并促进免疫逃避。这些研究揭示了AARS1/2在乳酸感知和乳酸化中的基本作用，阐明了乳酸积累和乳酸化如何促进癌症，并为免疫治疗耐药提供了新视角。

此外，在De的研究中²²，在胶质母细胞瘤（GBM）中，PERK驱动的葡萄糖代谢通过组蛋白乳酸化增强单核细胞衍生巨噬细胞（MDMs）的免疫抑制活性。靶向这一通路可能改善免疫治疗效果，提供潜在的GBM治疗策略。此外，肿瘤微环境乳酸通过组蛋白乳酸化诱导髓系衍生巨噬细胞中METTL3上调，驱动肿瘤浸润髓系细胞的免疫抑制功能。因此，靶向METTL3抑制可能减少肿瘤浸润髓系细胞的免疫抑制功能，潜在地增强对癌症治疗的耐药性。

3.2 增殖免疫抑制

Tregs作为适应性免疫细胞，是TME内关键的免疫调节组分，其增殖、功能和代谢适应均依赖TGF-β信号。有趣的是，乳酸可以在多种细胞类型中激活转化生长因子-β（TGF-β）信号。在Treg细胞中，TGF-β信号通过MOESIN的Lys72乳酸化激活，增强MOESIN与TGF-β的相互作用，从而促进下游信号。

Chen的研究⁶⁶揭示，乳酸增强载脂蛋白C-II（APOC2）Lys70位点的乳酸化，稳定它并导致游离脂肪酸释放、Treg细胞积累、免疫治疗耐药和转移。研究人员开发了一种抗APOC2 K70-lac抗体，在体内增强了对抗PD-1治疗的敏感性。这一发现突出了靶向乳酸化APOC2-K70作为新型联合疗法以改善免疫治疗反应的潜力。此外，其他研究⁶⁷发现，乳酸促进MOESIN的Lys72乳酸化，损害其功能，促进Treg细胞生成，并使肿瘤免疫逃避。抑制MOESIN乳酸化可能通过限制Treg介导的抑制来增强免疫治疗效果。类似地，来自患者衍生胶质瘤干细胞和小胶质细胞/巨噬细胞的乳酸驱动组蛋白乳酸化介导的表观遗传重编程在GBM细胞中，诱导免疫抑制转录程序并上调“别吃我”信号CD47以抑制吞噬作用。机制上，乳酸化组蛋白与CBX3相互作用，尽管缺乏乳酸转移酶活性，但结合组蛋白乙酰转移酶EP300，增强其对乳酰辅酶A的特异性，并促进免疫抑制细胞因子谱。

3.3 免疫逃避

作为适应性免疫的另一个关键参与者，CTLs无疑对于抗肿瘤和抗感染反应至关重要。PD-(L)1抑制剂、CAR-T疗法和CD3 T细胞双特异性抗体都是CTL细胞毒性的成功应用。在Zhang的研究中⁷⁰，发现乳酸驱动的H3K18la促进肿瘤进展。阻断H3K18la增强了CD8+ T细胞基础的抗肿瘤 immunity 并抑制了非小细胞肺癌（NSCLC）中的免疫逃避。这种免疫逃避由POM121驱动，其通过促进MYC核转位上调PD-L1表达。使用糖酵解抑制剂阻断这一通路可以显著增强CD8+ T细胞反应并改善抗PD-1治疗的疗效。

类似地，Wang的研究⁶发现，组蛋白乳酸化增加与头颈鳞状细胞癌（HNSCC）中免疫治疗反应不良相关。鉴定了特异性乳酸化位点H3K9la，白细胞介素-11（IL-11）是下游调控基因。IL-11通过CD8+ T细胞中的JAK2/STAT3通路激活免疫检查点基因，其过表达促进肿瘤进展和CD8+ T细胞功能障碍。这突出了乳酸化在免疫逃避中的关键作用，并为HNSCC的免疫治疗策略提供了新见解。

此外，突变KRAS（KRASMUT）已被显示通过激活诱导细胞死亡（AICD）诱导免疫逃避。在Zhou的研究中⁷¹，来自KRASMUT肿瘤细胞的乳酸促进组蛋白乳酸化，激活circATXN7，其结合NF-κB p65亚基，掩盖其核定位信号并将其隔离在细胞质中，从而抑制NF-κB信号并增加CTL对AICD的敏感性。临床上，KRASMUT特异性CTLs中circATXN7表达与不良预后和免疫治疗耐药相关，而其敲除增强抗PD-1疗效。类似地，在病毒感染期间，病毒诱导的乳酸通过直接抑制免疫信号通路促进免疫逃避。

鉴于乳酸积累是肿瘤微环境的一个标志，乳酸化的发现为探索癌症免疫治疗中的肿瘤进展和免疫逃避开辟了新途径。虽然乳酸化在肿瘤微环境中的免疫抑制中起关键作用，但其精确机制和对免疫治疗耐药的影响仍在调查中。证据将乳酸积累与免疫细胞功能障碍联系起来，但关于所涉及的具体通路和目标的结论各不相同。一系列研究表明，乳酸可以通过Warburg效应驱动M2型TAM极化，从而促进免疫抑制。另一项工作将氨酰-tRNA合成酶1（AARS1）识别为乳酸传感器，介导乳酸化以通过靶向肿瘤抑制基因如p53促进免疫逃避。前者强调巨噬细胞的代谢转变，而后者聚焦分子乳酸化，指向两种不同的治疗途径——靶向代谢通路与乳酸化机制。进一步研究显示，AARS1和AARS2可以独立于辅酶A催化乳酸化，抑制cGAS并抑制先天免疫以促进免疫逃避。相比之下，其他研究表明，胶质母细胞瘤中乳酸诱导的组蛋白乳酸化增强免疫抑制活性，阻断PERK驱动的乳酸化可能改善免疫治疗结果。前一系列证据集中在乳酸化对先天免疫和肿瘤进展的影响，而后者突出了其在巨噬细胞功能的表观遗传调控中的作用，为免疫治疗中靶向组蛋白修饰提供了更广泛的策略。

across immune cell types, lactylation acts as a metabolic–epigenetic bridge, translating elevated lactate into durable immune suppression. This suppression is mechanistically redundant: TAMs, Tregs, and CTLs are targeted through parallel but converging routes, ensuring immune evasion even if one pathway is blocked. This redundancy may explain the limited efficacy of monotherapies targeting single checkpoints, such as single-agent PD-1 blockade, and suggests that combinational approaches inhibiting lactylation alongside ICIs could disrupt multiple resistance nodes simultaneously.

4 乳酸化在靶向治疗中的作用

靶向癌症治疗是一种精确方法，专注于癌细胞内的特定分子以抑制肿瘤生长和扩散，同时最小化对正常细胞的伤害。与化疗和免疫治疗相比，它具有高特异性、有效的肿瘤抑制和更少的副作用。靶向乳酸化与有氧糖酵解密切相关，因为抑制肿瘤细胞糖酵解是减少乳酸化和克服治疗耐药的有前景策略。关键酶如HK2、PKM和LDH，以及转运蛋白如MCT1和MCT4，是这一过程的主要靶点。

LDH是一种四聚体酶，在介导丙酮酸和乳酸之间的双向转化中起关键作用。这种代谢重编程将丙酮酸的代谢前体转入磷酸戊糖途径，从而为癌细胞增殖提供必要支持。临床上，LDHA水平升高与许多人类恶性肿瘤的不良预后一致相关。

有力证据表明，MCT靶向疗法与其他治疗方法的组合可以实现更好的治疗效果。Li等⁹⁷证明，在乳腺癌小鼠模型中，MCT抑制剂Syrosingopine导致调节性T（Treg）细胞数量减少和NK细胞数量增加，以及TAM的M1表型。这一发现表明免疫抑制肿瘤微环境的逆转。同时，Ma等⁹⁸发现，碳酸锂（LC）更准确地将MCT1定位到线粒体膜，增加线粒体内的乳酸浓度。上述结果导致肿瘤反应性CD8+ T细胞 revitalization，增强了对结直肠癌（CRC）、黑色素瘤和乳腺癌的免疫治疗敏感性。这些发现为MCT靶向治疗与免疫治疗协同作用的潜力提供了宝贵见解。

当前针对乳酸化的药物开发聚焦于MCT1抑制剂和LDH抑制剂，而直接靶向乳酸化机制的探索正在进行。一项最近研究将givinostat识别为H3K18乳酸化抑制剂，显示出作为直接干预的潜力。一种有前景的化合物，去甲基泽拉醛， disrupts 与代谢应激相关的组蛋白乳酸化， demonstrating 在抑制肝癌干细胞中的潜力。在Pan的研究中¹⁰¹，三萜类去甲基泽拉醛通过抑制H3组蛋白乳酸化有效抑制HCC，增强抗癌治疗的疗效。

贝伐珠单抗是一种靶向VEGFA的抗血管生成治疗，通过阻断VEGFA-VEGFR结合以抑制血管生成，在治疗晚期CRC中起关键作用。虽然它改善了转移性CRC的结果，但耐药性经常发展。Li的研究¹⁰³将组蛋白乳酸化识别为CRC中贝伐珠单抗耐药的关键机制。在耐药患者中，升高的组蛋白乳酸化上调RUBCNL/Pacer转录，通过BECN1相互作用促进自噬体成熟，并在缺氧下支持肿瘤存活。抑制组蛋白乳酸化抑制缺氧CRC中的肿瘤生长，并且乳酸化和自噬的联合抑制与贝伐珠单抗显著改善治疗效果。这突出了乳酸化在缺氧适应肿瘤存活中的基本作用，并提供了克服贝伐珠单抗耐药的策略。

across targeted therapies, lactylation functions as a metabolic–epigenetic integrator that enables tumours to bypass inhibition of their primary oncogenic pathway. Whether driven by glycolytic flux, hypoxia, or transporter-mediated lactate exchange, the outcome is consistent: stabilization of pro-survival transcriptional programs and maintenance of a resistant tumour phenotype. This redundancy explains why both metabolic interventions—such as LDH or MCT blockade—and direct epigenetic strategies employing lactylation inhibitors demonstrate cross-therapy potential. Future targeted therapy design should integrate lactylation suppression as a co-strategy to prevent the metabolic plasticity that underlies convergent resistance mechanisms.

5 乳酸化在放疗中的作用

放射治疗（RT）广泛 known 通过电离辐射（IR）诱导DNA损伤， either 通过直接导致DNA断裂或通过吸收高能波长产生高活性自由基间接损伤DNA。RT导致肿瘤细胞中的单链断裂、双链断裂和削除DNA位点，促使细胞激活一系列复杂的保护和修复机制以存活。

最近的关键研究证明，乳酸通过促进DNA损伤修复增强肿瘤对RT的耐药性。此外，乳酸化已涉及GBM放射耐药。醛脱氢酶1家族成员A3（ALDH1A3）的高表达与GBM不良预后相关，并驱动增强的糖酵解，导致RT耐药。在此背景下，乳酸积累介导DNA修复蛋白XRCC1的Lys247位点乳酸化，促进GBM中的DNA损伤修复。研究人员识别了一种小分子D34-919，可阻断ALDH1A3和PKM2之间的相互作用，恢复肿瘤细胞对放疗的敏感性。

这些发现揭示，RT诱导DNA修复增强，而乳酸/乳酸化增强肿瘤对RT的耐药性，降低治疗效果。理解这些机制为未来癌症治疗中提高放射敏感性提供了潜在途径。

6 乳酸化和乳酸代谢在癌症中的临床靶向

乳酸代谢已成为癌症治疗的关键靶点，其失调是驱动肿瘤进展和转移的基本机制。乳酸生产和运输主要由LDH和MCTs介导，LDH催化丙酮酸转化为乳酸，MCTs促进乳酸外排，导致酸性肿瘤微环境促进免疫逃避。因此，靶