通过聚类构象来量化结合稳定性，以提高结合预测的准确性

《Physical Chemistry Chemical Physics》：Quantifying binding stability by clustering conformations to enhance binding prediction accuracy

　　配体-蛋白结合稳定性通过构象聚类分析实现高效预测，动态构象匹配是有效识别的关键，ShakeIt结合实验验证在NMDA受体拮抗剂发现中取得突破。

　　

准确预测配体-蛋白质结合仍然是药物设计中的一个核心挑战。结合结合态动力学有望提高预测的准确性，但由于结合稳定性与亲和力之间的关系不明确，以及缺乏有效的技术来量化这些动力学过程，相关研究进展受到了阻碍。在这里，我们介绍了一种名为ShakeIt的便携式、高通量方法，该方法通过聚类分子动力学模拟得到的构象来量化结合稳定性。将ShakeIt应用于PDBbind-2020数据集后发现，有效的配体-蛋白质识别依赖于动态构象匹配，即配体和蛋白质会进行协调的结构调整以实现相互适应。将ShakeIt的稳定性评分纳入经验性对接和基于物理的自由能计算中，可以可靠地区分真正的配体与假配体，并减少误报。通过对包含1800万种化合物的库进行针对GluN1/GluN3A NMDA受体的筛选，发现了两种新型的微摩尔级拮抗剂，为这一研究不足的靶点提供了有价值的候选化合物。因此，ShakeIt为利用构象动力学提高结合预测的准确性以及加速药物发现提供了一条广泛适用的方法。