需要修订氟喹诺酮类药物的折点值，以便准确解读猫细菌分离株的抗菌药物敏感性检测结果

《Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics》：The Need for a Revision of Fluoroquinolone Breakpoints for Interpretation of Antimicrobial Susceptibility Testing of Feline Bacterial Isolates

　　氟喹诺酮类抗生素恩诺沙星和马波沙星的猫用药敏测试断点需修订，以解决与犬用断点的不一致问题。本研究基于PK-PD分析和新药代数据，提出更低断点（如≤0.12μg/mL），并建议马波沙星增设剂量依赖性敏感（SDD）类别（≤0.25μg/mL）。修订后可减少耐药性误判，确保安全有效治疗。

　　随着现代医学的发展，抗菌药物的合理使用越来越受到重视。特别是在兽医学领域，随着新的药代动力学-药效动力学（PK-PD）数据的出现，对已批准药物的敏感性测试标准进行更新显得尤为必要。本研究聚焦于两种在猫中获批的氟喹诺酮类抗菌药物——恩诺沙星（Enrofloxacin）和马波氟喹诺酮（Marbofloxacin），探讨其在猫中的推荐敏感性测试断点（breakpoints）是否需要更新，以更好地指导临床实践并促进抗菌药物的合理使用。

氟喹诺酮类药物因其广谱抗菌活性和良好的组织渗透性，广泛应用于猫的感染治疗。然而，这些药物在猫体内的药代动力学特性存在显著差异，尤其是在剂量选择和安全性方面。恩诺沙星在1990年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于猫，初始剂量为2.5?mg/kg，每日两次，后于1997年扩大到5–20?mg/kg每日剂量，但在2001年因药物安全性问题被重新调整为每日5?mg/kg，限制在单次或两次每日剂量，以降低猫出现视网膜损伤和失明的风险。相比之下，马波氟喹诺酮在2001年获批，推荐剂量范围为2.8–5.5?mg/kg，用于治疗猫的皮肤和软组织感染。然而，目前针对猫的敏感性测试断点仍未更新，而2023年发布的犬类敏感性测试断点与当前的猫类断点存在显著差异，这促使我们重新评估猫类药物的敏感性测试标准。

研究团队通过分析最新的药代动力学数据，结合药效动力学模型，提出了新的敏感性测试断点建议。药代动力学数据来自多个来源，包括发表的文献、药品制造商提供的数据以及FDA公开的自由信息请求（FOI）摘要。这些数据帮助研究人员计算出药物在猫体内的清除率（CL/F）和蛋白结合率（fu），并进一步用于预测药物在不同剂量下的药效表现。对于恩诺福星，其主要代谢产物为环丙沙星，因此在计算药效动力学参数时，需考虑两种药物的联合贡献。通过这些数据，研究人员构建了蒙特卡洛模拟模型，用于预测不同最小抑菌浓度（MIC）值下药物达到治疗目标的概率（PTA）。

研究结果显示，当前的CLSI（临床和实验室标准协会）推荐断点可能无法准确反映猫体内药物的实际暴露水平。例如，对于肠杆菌科（Enterobacterales）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus spp.）和巴斯德氏菌（Pasteurella multocida），新的建议断点比现行标准低两个稀释度。这意味着，一些过去被判定为敏感（S）的细菌，可能在新的断点下被归类为耐药（R），从而影响临床治疗决策。此外，针对β-溶血性链球菌（β-streptococci），研究团队还提出了一个“敏感剂量依赖”（Susceptible Dose-Dependent, SDD）类别，允许使用更高剂量的马波氟喹诺酮以达到更高的药效目标。这一类别在犬类中已有应用，但在猫类中尚未确立，因此研究团队建议将其纳入敏感性测试标准中。

为了验证新断点的合理性，研究团队将建议的PK-PD断点与已有的微生物学数据进行了比较。通过分析多个临床数据集，包括北美地区的监测数据和欧洲的MIC分布数据库，研究人员发现，当前的断点与实际药效动力学目标之间存在差距。特别是，对于一些高MIC值的细菌，新的断点可能更准确地反映其对药物的敏感性，从而减少误判的风险。然而，也存在一些限制因素，例如部分细菌的MIC分布数据尚不充分，且蛋白结合率的变异可能影响预测的准确性。尽管如此，研究团队通过重复模拟，确认了所提出的断点在去除变异因素后仍保持一致性，表明其具有一定的可靠性。

研究团队指出，当前的敏感性测试断点可能已经过时，无法准确指导临床用药。例如，恩诺沙星在猫中的最大安全剂量仅为5?mg/kg，而新建议的断点表明，该剂量可能不足以覆盖某些高MIC值的病原体，从而导致治疗失败。相比之下，马波氟喹诺酮的推荐剂量范围较大，新的断点允许在某些情况下使用更高剂量以提高治疗效果。这一变化对临床实践具有重要意义，尤其是在治疗某些特定类型的感染时，如泌尿道感染或皮肤感染，医生可能需要根据新断点调整剂量，以确保药物在体内达到足够的浓度以有效杀灭病原体。

此外，研究团队还强调了抗菌药物合理使用的必要性。不准确的敏感性测试断点可能导致药物使用不当，增加耐药性的发展风险。这不仅对动物健康构成威胁，也可能对人类健康产生间接影响，因为动物与人类在某些病原体传播途径上存在关联。因此，更新敏感性测试标准是抗菌药物管理的重要组成部分，有助于减少不必要的药物使用，避免耐药性的产生，并提高治疗的成功率。

研究结果表明，新的敏感性测试断点在多个方面与现行标准存在差异。首先，对于某些常见的猫病原体，如肠杆菌科细菌，新的断点要求更低的MIC值才能被判定为敏感，这可能意味着在临床实践中需要更谨慎地选择药物。其次，SDD类别的引入，为某些感染提供了更灵活的剂量选择，但也需要实验室和临床医生的共同认可和应用。最后，研究团队建议所有涉及这些抗菌药物的实验室和标准制定机构考虑采用新的断点，以确保临床治疗的安全性和有效性。

在实际应用中，新的敏感性测试断点需要与现有的实验室检测方法和临床指南相协调。例如，某些实验室可能缺乏针对特定病原体（如链球菌和巴斯德氏菌）的检测标准，这可能导致误判。因此，研究人员建议实验室在使用新断点之前，应确保检测方法的准确性和可靠性，并加强对数据质量的控制。同时，临床医生在选择抗菌药物时，应结合患者的个体情况，如体重、感染部位和免疫状态，综合评估药物的适用性。

本研究的局限性在于，药代动力学数据主要来源于健康动物，而缺乏对患病猫的直接研究。因此，新断点的适用性可能受到一定影响，尤其是在不同病理状态下，药物的清除率和蛋白结合率可能发生变化。此外，蛋白结合率的变异也可能影响药效动力学模型的准确性，但研究团队通过多次模拟确认，所采用的变异估计对结果影响较小，因此可以接受。

总的来说，本研究为猫类感染治疗中氟喹诺酮类药物的敏感性测试标准提供了新的建议。这些断点的更新不仅有助于提高治疗效果，还能促进抗菌药物的合理使用，减少耐药性的发展。然而，新断点的实施需要临床医生、实验室和相关监管机构的共同努力，以确保其在实际应用中的准确性和有效性。未来的研究应进一步探讨这些药物在不同病原体和感染类型中的药效表现，并通过大规模临床试验验证新断点的适用性。此外，随着抗菌药物耐药性问题的日益严重，持续更新和优化敏感性测试标准将成为保障动物和人类健康的重要措施。