综述：生物活性化学品的电合成：从离子到药物

《Advanced Functional Materials》：Electrosynthesis of Bioactive Chemicals, From Ions to Pharmaceuticals

　　电化学合成通过电子作为清洁试剂，可持续精准生产生物活性化学品，在疾病治疗和药物开发中展现潜力。研究涵盖离子（如Mg2?、Zn2?）和小分子（NO、CO、H?O?）的电化学合成策略，开发柔性贴片、可植入导管等设备实现靶向释放，调控细胞活动与组织修复。制药方面，结合直接电解、介体系统、双催化等策略，高效合成复杂药物分子（如抗凝血剂、抗癌药），降低环境负担。挑战包括催化剂稳定性、生理环境适应性及临床转化，未来需结合材料创新与系统生物学优化应用。

　　电化学合成（Electrosynthesis）是一种利用电子作为清洁反应试剂，实现生物活性化学物质高效、精准合成的可持续技术。该技术不仅在分子层面展现出极高的控制精度，还能在空间和时间上实现对生物活性物质的调控，从而在生物医学和制药领域发挥重要作用。近年来，电化学合成策略在生物医学和药物合成中的应用取得了显著进展，推动了精准医疗和可持续药物制造的发展。本文综述了电化学合成在生物活性离子和小分子生物活性物质的合成、电化学平台的设计，以及其在生物医学和药物合成中的实际应用。

在生物医学领域，电化学合成能够生成如钙、钾、镁离子等关键生物活性离子，以及一氧化氮（NO）、一氧化碳（CO）和活性氧物种（ROS）等小分子生物活性物质。这些物质在细胞功能调控、疾病治疗和生物信号传导中具有重要作用。例如，钙离子调控神经传导、心血管功能和免疫反应，而NO、CO和ROS则参与神经信号传导、血管调节和免疫反应等复杂过程。通过集成功能电催化剂的可穿戴或植入式设备，可以实现对生物活性物质的时空精准释放，从而调节细胞活动并治疗诸如炎症、血管功能障碍和癌症等疾病。这些电化学平台不仅能够控制生物活性物质的浓度和释放速率，还能够通过电压的开/关切换实现对细胞反应的精准调控，避免不必要的副作用。

在制药合成方面，电化学方法能够实现对复杂药物分子的高效合成。电极材料和催化体系的优化是关键，使得关键的键形成反应（如Kolbe型脱羧偶联反应和三氟甲基化反应）得以实现。例如，通过直接电解法、红ox介导反应、双电催化反应、配对电解反应以及脉冲或交流电方法，可以实现对药物分子合成过程的精确控制。这些策略能够减少传统化学合成中的有毒试剂使用、降低能耗并提高选择性，从而实现绿色、可持续的药物生产。同时，电化学合成平台还具备模块化和可扩展性，能够连接分子层面的精准合成与大规模生产，为未来药物开发提供了新的思路。

为了实现生物活性离子和小分子的精准合成，电化学平台的设计和优化至关重要。电催化剂的结构、表面特性以及反应条件的调控，能够显著影响反应的选择性和效率。例如，在一氧化氮的电化学合成中，通过优化电催化剂的质子化位点和金属组成，可以提高其生成效率和选择性。同样，对于氢过氧化物（H?O?）的合成，电催化剂的吸附能力与反应选择性密切相关。通过引入具有不对称结构的Co–C/N/O催化剂，可以实现高效的H?O?合成，并在不同电位下调控其生成速率和选择性。此外，电化学合成过程中，电解液的组成和生物相容性也对反应性能产生重要影响。例如，在生物电化学合成中，需要使用生物相容性的前体物质、维持生理pH值（通常为7.0–7.6）以及控制离子强度（一般不超过0.3 M），以确保反应的高效性和生物安全性。

电化学合成的实现不仅依赖于电催化剂和反应条件的优化，还涉及设备设计的创新。可穿戴和可植入设备的开发使得电化学合成能够在生物体内实现精准的生物活性物质释放。例如，可穿戴贴片设备能够通过电化学溶解金属电极，实现生物活性离子如Mg2?的可控释放，促进组织修复和伤口愈合。而可植入设备，如电极环、导管和纤维，可以用于局部合成和释放生物活性物质，如NO、H?O?等，以治疗特定的疾病。这些设备通常由生物相容性材料制成，如金属、金属氧化物、碳材料和聚合物，其结构和性能直接影响生物相容性和设备稳定性。

在生物医学应用中，电化学合成已被广泛用于细胞活动调控和疾病治疗。例如，通过电化学合成控制细胞膜电位，可以调节神经兴奋性和神经信号传导。此外，电化学生成的NO能够激活TRPV1离子通道，从而调控神经活动并促进细胞功能。H?O?的电化学合成则能够调控Kv7.2/7.3通道的活性，从而影响细胞膜电位和信号传导。这些策略能够实现对细胞活动的精准调控，为神经调控、血管保护和免疫调节等提供了新的手段。

在制药合成中，电化学方法因其高选择性、低能耗和环境友好性而受到广泛关注。例如，通过电化学氧化反应，可以实现对天然产物和药物分子的精准合成。以 Diazonamide DZ-2384 为例，其核心环状乳酰胺的电化学合成能够实现高效、可扩展的生产，同时减少副产物的生成。同样，N-异丁基-(2E,6Z)-十二碳二烯酰胺的合成展示了电化学方法在复杂分子合成中的潜力。此外，电化学方法还能用于合成多种药物分子，如Oxycodone、Dapsone、Paracetamol等，这些药物的合成过程在电化学条件下实现了高选择性和高产率。

在制药领域，电化学合成还涉及多种策略，包括直接电解、红ox介导反应、双电催化反应、配对电解和脉冲/交流电方法。这些策略在不同的反应条件下展现出各自的优劣。例如，直接电解适用于简单分子的合成，而红ox介导反应则能提高复杂反应的选择性。双电催化反应能够通过两个不同的催化体系实现更高的化学选择性和反应效率，而配对电解则能够实现两个反应同时进行，从而提高原子经济性和反应产率。脉冲或交流电方法则通过周期性改变电极极性，实现对反应中间体的高效利用和产物选择性调控。

尽管电化学合成在生物医学和制药领域展现出巨大潜力，但仍面临诸多挑战。首先，电化学催化剂在生理环境中的稳定性是一个关键问题。长期的体内应用可能引发催化剂的降解或毒性释放，从而影响设备的安全性和生物相容性。其次，反应范围的限制也是当前研究的一个重点。尽管电化学合成能够生成多种生物活性物质和药物分子，但其适用性仍需进一步拓展，以覆盖更多类型的药物合成反应。此外，电化学合成在临床和工业转化中的应用仍处于早期阶段，如何实现从实验室研究到实际应用的过渡，是未来研究需要解决的问题。

综上所述，电化学合成作为一种可持续、精准的合成技术，在生物医学和制药领域展现出广阔的应用前景。通过不断优化电催化剂设计、反应条件和设备结构，可以提高电化学合成的效率和选择性，从而实现对生物活性物质和药物分子的精准合成。同时，电化学合成的模块化和可扩展性也为其在大规模药物生产中的应用提供了可能。未来的研究应进一步探索电化学合成在复杂生物系统中的调控能力，以及如何通过创新材料和工程策略实现其在临床和工业中的广泛应用。电化学合成有望成为精准医疗和可持续药物制造的重要工具，为人类健康和环境友好型化学合成提供新的解决方案。