综述：超声响应性纳米材料在增强癌症免疫治疗中的作用

　　本综述系统阐述了超声响应性纳米材料在癌症免疫治疗中的前沿应用与机制突破。文章重点探讨了该类材料通过声动力效应（SDT）产生活性氧（ROS）、诱导免疫原性细胞死亡（ICD）、释放损伤相关分子模式（DAMPs）并重塑肿瘤微环境（TME），从而增强T细胞浸润、促进树突状细胞（DC）成熟及重编程肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化状态的核心机制。作者强调其联合免疫检查点抑制剂（ICIs）可协同逆转“冷肿瘤”状态，为精准免疫治疗提供新范式。

　　

超声响应性纳米材料的生物活性效应

超声响应性纳米材料通过空化效应、热效应及声敏剂介导的化学效应发挥抗肿瘤免疫调节作用。空化效应产生的机械应力与冲击波可增加细胞膜通透性，诱导肿瘤细胞损伤，例如Lip-ICG-PFP-cRGD纳米炸弹在低频聚焦超声（LIFU）激活下产生微泡，促进卵巢癌细胞的ICD。热效应则通过局部热消融直接杀伤肿瘤并释放肿瘤相关抗原（TAAs），激活免疫细胞浸润，如PLGA纳米颗粒可招募T淋巴细胞和树突状细胞（DC）至肿瘤部位。声敏剂分为有机（如卟啉类、BODIPY类）和无机（如TiO₂、MnO₂）两大类：有机声敏剂虽具有高单线态氧量子产率（ΦΔ≈0.4-0.7），但易发生光漂白和血清蛋白诱导的解离；无机声敏剂虽量子产率较低（ΦΔ≈0.1-0.3），但具备优异稳定性并可释放免疫调节性金属离子（如Mn²⁺、Cu⁺）激活cGAS-STING通路。仿生杂化膜材料（如癌细胞膜CCM包裹的纳米核）综合了两者优势，兼具长循环周期、高靶向性及稳定ROS生成能力，可显著促进DAMPs释放和DC成熟。

免疫微环境的调控机制

增强T细胞免疫功能

超声响应性纳米材料通过多途径增强T细胞介导的抗肿瘤免疫。例如，TiO₂@CaP核壳纳米声敏剂在超声作用下释放Ca²⁺，诱导线粒体损伤和ICD，招募细胞毒性T细胞（CTLs）浸润4T1冷肿瘤；HMME@Fe-TA纳米复合物通过铁死亡和·OH产生促进T细胞浸润，增敏PD-1抑制剂疗效。靶向PD-1/PD-L1通路的策略包括：sPD-1/Ce6-NBs通过竞争性结合PD-L1阻断免疫逃逸；CRUPPA19颗粒通过m6A依赖性机制降低PD-L1转录本稳定性；而Tf@IR820-DHA则意外上调PD-L1表达并增强PD-L1抑制剂疗效。此外，CRT-NPs联合LIFU可同时上调钙网蛋白（CRT）表达和T细胞PD-1水平，克服ICB适应性抵抗。

重编程肿瘤相关巨噬细胞

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的M2表型具有免疫抑制性，而超声纳米材料可促使其向M1表型复极化。STAT3 siRNA-FA-FPLNBs@NBs通过LIFU触发释放Fe₃O₄激活IRF5并阻断JAK/STAT3通路，促使M2向M1转化。仿生纳米结构可阻断“别吃我”信号：MPIRx纳米药物共递送IR780和CD47抑制剂RRx-001，增强M1巨噬细胞对骨肉瘤细胞的吞噬；SIM@TR-NPs通过Siglec-10/CD24相互作用抑制“别吃我”信号，激活TAM介导的肿瘤细胞吞噬。FA-PFNB-SIRPα siRNA纳米系统下调巨噬细胞SIRPα表达，增强其吞噬能力并促进T细胞浸润。

促进树突状细胞成熟

树突状细胞（DC）的成熟是激活适应性免疫的关键。超声激活的压电材料STE-BG可诱导PANoptosis（一种程序性细胞死亡形式），释放DAMPs和TAAs促进DC成熟。DAMPs（如HMGB1、ATP）被DC模式识别受体识别后，触发抗原呈递和CTL反应。靶向DC的纳米疫苗（如anti-DEC205锚定的细胞膜 camouflaged NPs）可特异性结合DC表面DEC205，增强抗原内吞和交叉呈递效率。T细胞、巨噬细胞与DC在免疫微环境中形成 interdependent triad（相互依赖的三元体系），协同放大抗肿瘤免疫应答。

其他超声纳米策略提升抗肿瘤效能

疫苗应用

超声响应性纳米材料可作为“原位疫苗”释放新抗原，激发抗肿瘤免疫。LNVS脂质体纳米疫苗在超声激活下可扩增抗原特异性CD8α⁺ T细胞并引导其向肿瘤迁移；OVA@R837-PLGA纳米疫苗可控释放卵白蛋白（OVA）并激活TLR7，联合PD-1抑制剂抑制乳腺癌转移复发。

STING激动剂

激活cGAS-STING通路是重塑免疫微环境的重要策略。CoF₂纳米催化剂通过释放Co²⁺和ROS诱导GSDMD依赖性焦亡，释放mtDNA并激活STING信号；PZnO@DOX纳米激动剂通过释放dsDNA激活cGAS-STING增强ICD；MoO_X-PEG纳米声敏剂促进DC成熟并激活STING信号，增敏ICB疗效。

缓解免疫相关不良事件

超声调控的纳米递送系统可降低免疫治疗毒性。DMSNs‐PpIX‐aPD‐L1通过可控释放PD-L1抑制剂减轻肺纤维化；DMC@P-Cs实现结肠癌靶向递送免疫佐剂，显著降低系统毒性；APN纳米前药通过超声靶向抑制IDO信号，减少对主要器官的损伤。

改善癌症预后的纳米材料设计

超声响应性纳米材料通过预防复发和转移改善患者预后。MnO2/LDH/DMXAA纳米声敏剂促进M1巨噬细胞极化抑制原发和远处肿瘤；Sb₂Se₃@Pt异质结通过焦亡级联反应抑制结肠癌复发；Met@BF纳米杂化物可限制4T1肿瘤转移；PP@T纳米佐剂预防肺转移并增敏PD-1阻断疗法。这些策略通过重塑TME为改善疾病预后提供创新治疗模式。

讨论与挑战

靶向递送免疫调节药物

超声纳米系统可精准递送免疫调节剂至肿瘤深处，如YB1-HCN NPs实现药物均匀分布；NP-PE通过抑制FGFR3增敏PD-L1抑制剂；BiVO₄-Pt降解ECM蛋白增强穿透能力。这些策略尤其适用于“免疫冷肿瘤”的治疗。

超声纳米引导成像与免疫调控

多功能纳米平台整合成像与治疗功能：^PEGCaCUR具备光声/荧光双模式成像能力；Au-RuO₂实现实时肿瘤病理监测；SCAN NPs通过声粘附成像监控免疫治疗过程。金纳米棒（AuNRs）偶联T细胞可实现无创追踪；FUSION和CANPs纳米系统可实时监测巨噬细胞极化状态和 nitric oxide 分泌。

稳定性与生物相容性

纳米材料的长期稳定性至关重要：Bi@Bi2O3-Pt-PEG在培养基中稳定超过两周；AIE/Biotin-M具有优异稳定性并抑制转移；细胞膜 camouflage 策略（如巨噬细胞膜包裹的HB-NLG8189）可延长血液循环时间并增强肿瘤蓄积。

克服电子-空穴对复合障碍

声敏剂ROS生成效率受电子-空穴对复合限制。BiF3@BiOI@Pt通过掺杂减少复合，提高ROS量子产率；ZrO_2–x@PEG/cRGD促进电子-空穴分离，增强声动力免疫联合疗效。

其他技术瓶颈

超声穿透深度受频率制约：低频超声（≤1 MHz）适用于深部肿瘤（5–10 cm），高频超声（≥3 MHz）适用于表浅病灶。GMP合规生产、设备集成（如实时空化成像）及监管标准是临床转化的关键挑战。肿瘤异质性要求纳米材料具备精准靶向耐药细胞亚群的能力，未来需标准化超声参数、优化药代动力学并推进大规模临床试验。