综述：乳酸化修饰在肌肉骨骼疾病中的作用：从机制到临床应用

　　本综述系统阐述了乳酸驱动的新型组蛋白与非组蛋白翻译后修饰——乳酸化修饰（lactylation）在肌肉骨骼疾病中的核心作用。作者揭示了乳酸如何超越其传统代谢物角色，作为关键信号分子通过乳酸化修饰耦合细胞代谢与表观遗传调控（epigenetic regulation），破坏成骨-破骨平衡、细胞外基质（ECM）稳态及组织再生能力。文章深入探讨了该修饰在骨质疏松（OP）、骨关节炎（OA）、椎间盘退变（IVDD）及类风湿关节炎（RA）等疾病中的分子机制、研究挑战及靶向治疗的临床转化潜力。

　　

乳酸的基本生物学作用

乳酸是细胞代谢过程中产生的重要分子，存在L-乳酸和D-乳酸两种手性异构体。在生理状态下，L-乳酸作为能量载体参与能量代谢、免疫调节和神经保护；而在病理条件下，它与肿瘤发生、炎症反应及免疫失调密切相关。乳酸在细胞代谢和氧化还原调节中扮演着核心角色：它不仅通过糖酵解快速产生ATP，还通过“科里循环”（Cori cycle）在肝脏中重新转化为葡萄糖，维持血糖水平和能量平衡。此外，乳酸还作为细胞间和组织间的氧化还原信号分子，通过调节NAD⁺/NADH比率影响细胞对氧化应激的反应和线粒体功能。

乳酸进入表观遗传调控和细胞调节的路径主要有两条：一是在乳酸脱氢酶（LDH）和NAD⁺作用下转化为丙酮酸，进而进入线粒体参与三羧酸循环（TCA cycle）产生ATP；二是作为信号分子通过单羧酸转运蛋白（MCTs）穿越细胞膜，或与G蛋白偶联受体81（GPR81）结合，抑制脂肪分解并调节代谢与炎症相关的信号通路。

乳酸化修饰的机制洞察：从化学到生物学

组蛋白乳酸化：表观遗传控制的新层面

组蛋白乳酸化是一种新型的翻译后修饰（PTM），它将细胞的代谢状态与基因调控紧密结合。组蛋白乳酸化涉及将乳酰基团[–COCH₃CH(OH)]共价添加到组蛋白的赖氨酸残基上，特别是在组蛋白H3（如H3K18la、H4K8la）的语境中。这种修饰作为细胞代谢状态与其转录输出之间的关键接口，尤其在糖酵解增加和乳酸产量升高的条件下发挥作用。

组蛋白乳酸化的调控与细胞内L-乳酸浓度密切相关。在缺氧、炎症或高代谢需求等条件下，乳酸在细胞内积累，作为底物和信号分子驱动组蛋白乳酸化。这种代谢-表观遗传轴使细胞能够适应压力和环境线索，重编程基因表达谱。功能上，组蛋白乳酸化已被证明可激活基因转录，特别是参与伤口愈合、巨噬细胞极化和组织再生的基因。

超越组蛋白：非组蛋白乳酸化的功能作用

乳酸化修饰已扩展到非组蛋白领域，涉及细胞质和核蛋白上赖氨酸残基的共价添加，从而调节蛋白质结构、稳定性、定位和相互作用网络。乳酸化修饰与细胞内乳酸水平密切相关，可能由赖氨酸酰基转移酶（如p300/CBP）酶促转移或通过反应性乳酰辅酶A中间体自发酰化介导。

在骨生物学中，非组蛋白乳酸化可能在调节成骨细胞和破骨细胞的命运和功能中发挥关键作用。例如，代谢酶的乳酸化可以微调成骨细胞分化过程中的能量通量，而转录因子和信号中间体的修饰可能影响破骨细胞生成或促进骨吸收的炎症级联反应。乳酸化可能与其他PTMs（如磷酸化、泛素化和乙酰化）相交织，形成整合的PTM代码，在特定情境下控制蛋白质行为。

这些乳酸化事件不仅由特定的酰基转移酶（Writers）催化，还通过非酶介导的直接化学反应发生，特别是在细胞内乳酸积累较高的情况下。随后，特定的去酰化酶（Erasers）负责去除乳酰基，而这些修饰的识别及向下游蛋白质的信号传递（Readers）则决定了乳酸化修饰的最终生物学效应。

乳酸化在肌肉骨骼疾病中的表观遗传作用

骨关节炎中的乳酸化：调节软骨稳态和炎症

骨关节炎（OA）是最常见的退行性关节疾病，其特征是关节软骨的进行性降解以及软骨下骨、韧带和滑膜组织的改变。在OA的炎症环境中，软骨细胞通过代谢重编程增强糖酵解，导致OA患者滑液和软骨细胞中乳酸水平升高。研究表明，人和小鼠OA软骨组织中的整体乳酸化修饰水平显著升高，且与关节软骨破坏程度呈正相关。

乳酸通过组蛋白乳酸化的重要表观遗传调控，调节葡萄糖代谢过程中的一系列关键蛋白质和酶，导致糖酵解代谢紊乱并参与OA进程。乳酸脱氢酶A（LDHA）作为催化乳酸产生的关键酶，通过调节活性氧（ROS）来调控OA过程中软骨细胞的功能。UGDH是尿酸途径中的关键酶，其K6位点的乳酸化在软骨细胞的ECM降解和凋亡中起着关键作用。

椎间盘退变中的乳酸化：缺氧与基质降解之间的联系

椎间盘退变（IVDD）是腰痛的主要原因，其特征是ECM的破坏、椎间盘细胞存活率丧失、炎症和氧化应激。在髓核（NP）的缺氧环境中，葡萄糖主要通过无氧糖酵解代谢，产生大量乳酸。

在NP细胞中，组蛋白乳酸化可能通过影响相关基因的转录来参与调节细胞代谢和炎症反应等过程。在IVDD过程中，乳酸通过促进组蛋白H3K18的乳酸化诱导长链酰基辅酶A合成酶家族成员4（ACSL4）的转录，并增加ACSL4在K412位点的乳酸化，从而激活铁死亡并加剧NP细胞的功能异常。乳酸还可能通过影响非组蛋白乳酸化来影响RNA剪接和核糖体功能。

乳酸化修饰在IVDD中表现出复杂的“双刃剑”特性：一方面，乳酸化与糖酵解途径的激活密切相关，加剧ECM的降解并创造炎症微环境；另一方面，通过慢病毒过表达乳酸氧化酶（LOx）清除过量乳酸可显著延缓大鼠穿刺诱导的IVDD进程。

类风湿关节炎中乳酸化的免疫代谢调节

类风湿关节炎（RA）是最常见的自身免疫性疾病之一，主要表现为炎症性关节炎。在RA患者中，滑膜组织中细胞增殖迅速，导致巨大的能量需求。炎症引起的缺氧环境使细胞更加依赖无氧糖酵解快速供能，产生大量乳酸。

乳酸化修饰通过影响T细胞的代谢和信号转导来调节其功能。在RA等自身免疫性疾病中，乳酸通过激活T细胞中的SLC5A12乳酸转运蛋白促进乳酸进入细胞内部。乳酸积累进一步激活PKM2和STAT3信号通路，促进炎症因子IL-17的产生，加剧炎症反应。

乳酸化修饰还影响巨噬细胞极化，通过乳酸介导的组蛋白乳酸化促进巨噬细胞从促炎M1型向抗炎M2型转变。在RA中，乳酸通过提高组蛋白H3K18la的乳酸化水平增强某些促炎基因（如TNF-α和IL-6）的转录活性，从而促进炎症。

骨质疏松中乳酸化在骨吸收和成骨-免疫串扰中的作用

骨质疏松（OP）是一种常见的代谢性骨病，主要由骨形成和骨吸收之间的失衡引起。其特点包括骨量减少、骨吸收增加和骨微结构改变。

乳酸化修饰的变化可能破坏骨代谢的动态平衡，导致骨吸收超过骨形成，从而引发骨质疏松。例如，当内皮细胞产生的乳酸减少时，骨髓间充质细胞中组蛋白乳酸化水平降低，成骨细胞分化受阻，骨形成减少，而破骨细胞的活性可能相对增强，导致骨吸收增加，最终导致骨质疏松的发生。

除了组蛋白，一些非组蛋白如转录因子和信号通路中的关键蛋白也会发生乳酸化修饰，进而影响与骨代谢相关的信号转导和基因表达。例如，HIF-1α在破骨细胞的分化和激活中起着重要作用，其稳定性和功能可能受到乳酸化修饰的调节。

成骨细胞分化和骨形成中的乳酸化

成骨过程与乳酸化修饰密切相关，乳酸化修饰可有效调控成骨过程。其中，乳酸通过增加组蛋白H3K18la乳酸化水平激活成骨相关基因（如Runx2、Sp7和Tnap）的表达，促进成骨分化。

赖氨酸乳酸化（Kla）在牙周膜干细胞（PDLSCs）的成骨分化中起关键作用。研究发现，炎症状态下乳酸化水平降低会抑制PDLSCs的成骨分化。另一项研究发现，牙骨质生成对于治疗严重牙周炎至关重要。KDM6B通过组蛋白去甲基化和乳酸化调控HADHA，从而上调脂肪酸氧化（FAO）水平并促进矿化。

肌腱病理生物学中乳酸化的新兴见解

肌腱病包括受损和退化肌腱所经历的一系列变化。通过蛋白质组学和赖氨酸乳酸化分析发现：在肩袖肌腱病的病理肌腱中，与正常肌腱相比，77种蛋白质上的136个乳酸化位点上调，32种蛋白质上的56个乳酸化位点下调。

目前发现的乳酸化修饰影响肌腱病的机制可能包括：影响蛋白质功能和稳定性；干扰胆固醇代谢；破坏肌腱基质组织；调节炎症反应。尽管乳酸化可能通过多种机制影响肌腱病的进展，但目前该领域的研究仍 largely unexplored，并且仍局限于临床前阶段，尚未有临床研究报道。

骨骼肌衰老和肌肉减少症中的乳酸化

肌肉减少症是一种进行性、广泛性的骨骼肌疾病，其特征是骨骼肌质量和功能的加速丧失。研究表明，乳酸进入成肌细胞后，可诱导组蛋白的乳酸化修饰，主要发生在H3K9位点，导致H3K9乳酸化（H3K9la）水平增加。

乳酸化修饰在巨噬细胞从促炎表型向 restorative 表型转变过程中的基因表达中起重要作用。研究表明，H3K18la不仅标记 active promoters，还显著标记 enhancers。它与肌肉浸润巨噬细胞特定功能相关的基因密切相关。这些基因涵盖了刺激肌肉细胞增殖和分化以及调节横纹肌组织发育等关键方面。肌肉损伤后H3K18la的变化可有效预测损伤后第4天至第7天基因表达的变化，并通过影响巨噬细胞功能，最终促进肌肉再生。

基于乳酸化修饰在肌肉减少症中的关键作用，开发靶向乳酸化修饰的药物可能是治疗肌肉减少症的新策略。然而，这一研究领域仍 largely unexplored，需要进一步的研究来阐明乳酸化导致肌肉减少症发生和发展的分子机制。在转化为临床研究之前，仍需要大量的临床前证据。