Cipepofol镇静下Oliceridine抑制支气管镜反应的中位有效剂量(ED50与ED95)评估：一项上下序贯分配试验

　　本研究首次报道了在新型镇静药Cipepofol基础上，G蛋白偏向性μ受体激动剂Oliceridine抑制纤维支气管镜(FOB)操作反应的剂量效应关系，通过上下序贯法测得性别无差异的ED50(30.20-40.47μg/kg)和ED95(46.49-57.55μg/kg)，为精准麻醉提供了重要药理学依据。

　　

研究背景与意义

纤维支气管镜(FOB)技术在呼吸系统疾病诊断与治疗中应用广泛，但术中器械操作会引发强烈气道反应，导致咳嗽、喉痉挛、心血管事件等并发症。现行指南推荐镇静状态下实施FOB，但传统麻醉药物如丙泊酚、咪达唑仑等存在呼吸抑制、注射痛等局限性。Cipepofol作为丙泊酚结构类似物，在保留快速起效特点的同时消除了注射疼痛，为支气管镜 sedation 提供了新选择。

阿片类药物是抑制气道反应的关键组分，但传统μ受体激动剂（如芬太尼、瑞芬太尼）同时激活G蛋白和β-arrestin通路，在镇痛的同时易引发呼吸抑制等不良反应。Oliceridine作为新型G蛋白偏向性μ受体激动剂，选择性激活G蛋白通路而最小化β-arrestin招募，在保留镇痛效力的同时降低不良反应风险。本研究旨在精确测定Cipepofol镇静背景下Oliceridine抑制FOB反应的中位有效剂量(ED₅₀)和95%有效剂量(ED₉₅)。

研究方法设计

本研究采用单中心、上下序贯分配试验设计，经广西医科大学第一附属医院伦理委员会批准（批号2024-E485-01）。纳入18-65岁、ASA I-III级、拟行FOB的患者，按性别分为男女两组。排除标准包括困难气道、药物过敏、严重心脑血管疾病等。

Oliceridine初始剂量设为40μg/kg，根据前一位患者对FOB的反应按10μg/kg步长调整剂量，获得7个转折点后停止招募。所有患者在注射Oliceridine后接受Cipepofol诱导（首剂0.4mg/kg），随后以0.2-1.0mg/kg/h速率输注维持BIS值在40-60范围内。当BIS≤60时置入喉罩(LMA)，经验丰富的操作者通过LMA进行FOB操作。术中通过气管内注射2%利多卡因进行局部麻醉。

主要终点为首次支气管镜插入时的支气管镜评分＞6分（评分体系包含声带运动、咳嗽严重度和肢体运动3个维度，总分3-12分）。采用Dixon上下法和概率单位(Probit)分析计算ED₅₀和ED₉₅。

研究结果发现

共45例患者完成试验（男性23例，女性22例）。Dixon法计算显示：

• •
  男性ED₅₀为35.00[35.00-36.00]μg/kg
• •
  女性ED₅₀为45.00[35.00-45.00]μg/kg
  组间无统计学差异(P=0.0723)

Probit分析获得更精确的剂量-反应曲线：

• •
  男性ED₅₀为30.20[95%CI:19.98-38.78]μg/kg，ED₉₅为46.49[95%CI:38.23-105.37]μg/kg
• •
  女性ED₅₀为40.47[95%CI:29.49-51.40]μg/kg，ED₉₅为57.55[95%CI:48.50-141.34]μg/kg

尽管统计学上无差异，但女性呈现更高ED值趋势和更宽置信区间，提示个体变异度较大。

药理学与临床特征

男性组Cipepofol总用量(76.1±32.00mg)显著高于女性组(51.98±13.64mg)(P=0.0022)，Oliceridine总剂量亦更高(3.987±1.623mg vs 3.130±0.9427mg, P=0.0369)。男性FOB操作时间和麻醉持续时间更长(P<0.05)，而女性最低呼吸频率显著较低(P=0.0013)。血流动力学参数（血压、心率、SpO₂、BIS值）组间无差异。

安全性方面，女性呼吸抑制发生率显著高于男性(72.73% vs 21.74%, P=0.0009)，低血压、心动过缓、注射痛、呃逆、术后恶心呕吐(PONV)等不良事件无组间差异。

机制探讨与临床启示

本研究首次揭示了Oliceridine在Cipepofol镇静背景下的剂量-反应特性。与传统阿片类药物不同，Oliceridine显示的性别相关剂量需求反转现象（男性需求低于女性）可能源于其独特的G蛋白偏向性激动机制。这种机制在保留镇痛效力的同时减少了β-arrestin通路相关的呼吸抑制风险，但剂量依赖性不良反应仍存在。

药物相互作用也是重要因素。Cipepofol通过GABA_A受体介导镇静作用，与Oliceridine的μ受体机制产生协同效应，这种相互作用可能因性别相关的药代动力学差异（如体脂分布、代谢酶活性）而呈现不同特征。女性更高的体脂比例可能影响药物分布容积，而男性更高的吸烟饮酒暴露率可能降低气道反应性。

研究局限与展望

本研究存在的局限性包括：采用上下序贯法固有的估算偏差、单中心人群的同质性、固定10μg/kg步长可能影响精度等。未来研究应通过多中心设计、更小剂量步长、血药浓度监测等方式提高精度，并拓展到危重症患者群体。

结论

本研究通过精密设计的序贯试验证实，Oliceridine抑制FOB反应的ED₅₀和ED₉₅在统计学上无性别差异，但女性呈现更高剂量需求趋势和更显著呼吸抑制现象。这一发现为G蛋白偏向性阿片类药物在支气管镜镇静中的精准应用提供了重要药理学依据，揭示了性别因素在新型麻醉药物剂量选择中的潜在价值。