哥伦比亚儿童肺炎链球菌脑膜炎队列（2017–2022年）成本与结局的多维分析：揭示PCV13疫苗接种的临床与经济价值

　　本刊推荐：本研究采用多重对应分析（MCA）等创新方法，深入探讨了哥伦比亚儿童肺炎链球菌（S. pneumoniae）脑膜炎的直接医疗成本与临床结局。结果表明，PCV13疫苗接种与更低的医疗成本（中位数~$2,900）和更好的临床结局显著相关，而未接种疫苗及感染非PCV13血清型则与重症和高费用紧密相连。研究为疫苗接种政策的制定提供了宝贵的临床与经济证据。

　　

引言

肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）脑膜炎是一个重大的全球公共卫生挑战，尤其对儿童等脆弱人群影响深远，导致高发病率和死亡率，并给医疗系统带来沉重的经济负担。在哥伦比亚，肺炎球菌结合疫苗（PCV10和PCV13）已被纳入公私医疗计划，但疫苗覆盖和血清型分布差异使得持续评估其效果和成本显得至关重要。以往研究多集中于临床和流行病学层面，关于直接医疗成本及其与疫苗接种和结局关联的信息相对有限。本研究旨在通过整合流行病学监测数据与详细的医疗成本评估，并应用多重对应分析（Multiple Correspondence Analysis, MCA），量化哥伦比亚儿童肺炎链球菌脑膜炎的经济负担，同时阐明PCV接种带来的保护性临床与经济益处，从而为公共卫生政策提供全面依据。

方法论

本研究对2017年1月至2022年12月期间由Neumocolombia网络报告的小儿侵袭性肺炎球菌病（IPD）病例进行了一项回顾性分析。该网络在哥伦比亚四个主要城市的17家医院开展前瞻性监测。分析仅纳入经脑脊液（CSF）或血样本PCR或培养确诊的脑膜炎病例。血清型分型由哥伦比亚国家卫生研究所（Instituto Nacional de Salud, INS）采用标准实验室方法完成。

数据集包括人口统计学变量（如居住地、年龄、性别、疫苗接种状态）和临床数据（如抗生素使用类型与时长、实验室检验、影像学检查、住院时长、ICU入住、机械通气或血管升压药支持天数、以及存活状态）。疫苗接种状态被分类为未接种、至少接种两剂PCV10，或至少接种一剂PCV13。

直接医疗成本的计算基于多个来源。由于仅能获取临床记录而非行政成本记录，无法对每项支出进行细致的微观成本核算，因此成本是根据临床图表中记录的程序和治疗估算的。哥伦比亚的医院和诊所收费因患者的医疗保险计划（ contributory 与 subsidized ）而异。住院和ICU费用主要基于强制性交通事故保险（Seguro Obligatorio de Accidentes de Tránsito, SOAT）的费率，并有意选择最高SOAT费率以提供保守的最高潜在成本估计。SOAT费率手册将医疗服务捆绑定价，其中每日ICU成本费率已包含机械通气和血管升压药使用费用，无需额外计费。

抗生素成本的计算极为细致。对每种药物活性成分，取自Sistema de Información de Medicamentos (SISMED)的平均值，乘以所需安瓿或常规剂量数，再乘以用药天数。疫苗接种成本则依据泛美卫生组织（PAHO）周转基金，考虑接种剂数。所有成本均按2023年8月3日汇率（1美元=4,063.20哥伦比亚比索）转换为美元。

研究首先进行单变量分析以描述变量分布。连续变量评估正态性，符合者以均数±标准差表示，不符合者以中位数及四分位距（IQR）表示。分类变量以计数和百分比汇总。随后进行双变量分析，分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验（当期望频数较小时），连续变量因数据非参数特性采用Mann-Whitney U检验。

采用聚类分析和多重对应分析（MCA）来识别和可视化分类变量之间的关联，重点关注疫苗接种状态、血清型和临床结局。MCA分析使用R语言（v4.3.0）的FactoMineR包进行，计算特征值以确定最能概括类别间方差的信息维度。选择七个直接相关的分类变量进行分析，包括：性别、年龄组、免疫状态、隔离状态、ICU入住和休克、患者结局（存活/死亡/快速死亡）、以及患者总抗生素成本（分为低、中、高）。所有脚本均被记录以确保分析的透明度和可重复性。

伦理考量

这项前瞻性研究被归类为无风险研究，因为它不涉及标准临床护理之外的干预、程序或测试。研究方案获得了HOMI-Fundación Hospital Pediátrico La Misericordia（哥伦比亚波哥大）以及所有参与机构的伦理与研究委员会的批准。根据哥伦比亚国家法规和机构要求，豁免了参与者法定监护人的书面知情同意。患者身份通过匿名编码保护，仅首席研究员可访问。为确保科学独立性并减轻任何来自资金来源或作者与制药公司关联的潜在偏见，研究设计、数据收集、分析和解释完全由学术研究团队进行。所获资助为无限制赠款，确保赞助方不影响研究的科学完整性、具体设计、分析方法或发表决定。

结果

在分析的55名患者中，大多数病例（n=54）来自哥伦比亚各地的私立医院，其中10例来自卡利（Valle del Cauca），5例来自麦德林（Antioquia），4例来自卡塔赫纳（Bolívar），其余病例来自波哥大（首都区）。此分布反映了这些地区的人口密度。

整个队列的总护理聚合成本为199,713美元，其中抗生素治疗贡献了约31,936美元。每位患者的直接医疗总成本中位数为2,913.4美元（IQR: 1,554.4–5,256.1），而个体患者成本范围广泛，从476美元到20,732美元不等，反映了由临床严重程度和护理需求差异驱动的资源利用 variability。每位患者的抗生素总成本中位数为581.06美元（IQR: 266.01 - 971.38）。

在该队列中，15名患者（27.3%）未接种疫苗，而40名（72.7%）至少接种了一剂肺炎球菌疫苗。接种疫苗的患者年龄显著更小。关于ICU入住，13名（86.7%）未接种患者和28名（70.0%）接种患者需要ICU护理。

按医疗保健制度分层的分析显示， contributory 制度（n=41）和 subsidized 制度（n=14）的患者在资源利用和成本上存在显著差异。虽然中位总成本无显著差异（Contributory: 3,699.46vs.Subsidized:3,929.88, P=.812），但特定成本组成部分存在 notable variations。Subsidized制度患者的ICU成本中位数倾向于更高（2,365.25），而contributory组的中位ICU成本为1,419.15。影像学检查成本的差异 also varied，contributory制度显示出更高的中位成本（159.31vs.182.15, P=.3）。相反，实验室检验的中位成本在contributory组中显示出更高的趋势（46.52vs.23.97, P=.053）。这些发现表明，尽管总成本相当，但两种医疗保健制度之间在特定资源的分配和强度上存在相当大的差异。

在临床结局方面，74.5%的患者（41/55）需要入住ICU。病死率为30.9%（17/55），其中58.8%（10/17）的死亡被归类为快速死亡（定义为入院7天内发生）。我们观察到这些患者的直接成本可能因住院时间较短而较低；然而，我们决定将它们单独归类为快速死亡，因为它们具有更大的间接影响。

MCA评估了七个分类变量（性别、年龄、免疫状态、隔离、ICU和休克、结局、以及患者总抗生素成本），揭示了两个主要维度，共同解释了总方差的31.2%。虽然这个百分比可能看起来 modest，但对于涉及多个相互作用的变量的复杂生物和临床数据的探索性MCA分析来说是典型的。这表明，虽然这两个维度捕获了显著的基础模式和关联，但其他未测量或影响力较小的因素也可能 contribute to 数据集的整体方差。尽管如此，MCA为分析变量之间的相互关系提供了宝贵的见解。维度1（17.7%方差）主要反映临床严重程度和资源利用，而维度2（13.4%方差）受疫苗接种状态和血清型类别影响。

维度1与严重结局和更高的资源利用密切相关。对此维度贡献较大的类别包括快速死亡（17.7%）、ICU和休克（14.5%）、存活（11.7%）、非ICU（9.1%）和死亡（8.6%）。这些类别突出了严重结局（如快速死亡和ICU入住）与更高资源需求的一致性。相比之下，存活和非ICU等类别与较轻的表现和减少的资源使用相关。该维度提供了疾病严重程度谱的见解，表明病情更危重的患者倾向于聚集在一起，而不受其他因素影响。

维度2捕获了疫苗接种和血清型对临床结局的影响。对此维度贡献较大的类别是PCV10接种（18.3%）、非PCV13血清型（14.1%）、PCV13接种（8.6%）、未接种（8.1%）和死亡（7.6%）。未接种和非PCV13血清型等类别聚集在正轴附近，与快速死亡等更差结局一致，而PCV13接种和PCV13血清型聚集在负轴附近，与存活和非ICU等类别一致。该维度对于理解疫苗接种状态和感染的具体血清型如何影响患者轨迹和资源使用至关重要。例如，PCV13疫苗接种与“存活”和“非ICU”的强关联表明了一种保护效应，这对公共卫生政策至关重要。

MCA可视化提供了对这些模式的额外见解。在结局面板中，存活与PCV13接种密切相关，而快速死亡和死亡与未接种患者聚集。在总抗生素成本面板中，较低的抗生素成本与良好的临床结局相关，而较高的成本则与严重疾病和未接种患者一致。休克和ICU面板表明，需要ICU护理和经历休克的患者聚集在严重结局附近，而无ICU需求的患者则与PCV13接种一致。最后，血清型面板强化了PCV13血清型与更好结局的一致性，而非疫苗血清型与更差结局和更高成本聚集。这些视觉模式提供了可行的见解，表明通过促进PCV疫苗接种，特别是在覆盖率较低的人群中，有针对性的干预和疫苗接种策略可以专注于减少严重结局和相关成本。

讨论

本研究强调了哥伦比亚儿童肺炎链球菌脑膜炎相关的直接医疗成本和临床结局的显著变异性，同时证明了MCA在识别与疫苗接种状态、血清型和资源利用相关的独特模式方面的效用。研究结果凸显了PCV13疫苗接种在降低疾病严重程度和医疗成本方面的潜在影响，以及非疫苗血清型带来的持续挑战。

虽然我们的数据表明PCV13疫苗接种具有保护作用，但必须考虑到观察性研究中观察到的关联可能受到各种因素的影响，需要进一步研究来确认这些效应。接种疫苗个体中非PCV13血清型的持续存在反映了血清型替换这一充分记录的挑战，这是在结合疫苗广泛接种后非疫苗血清型获得流行的一种现象。解决这一问题需要强有力的流行病学监测和开发更高价态的肺炎球菌疫苗以扩大覆盖范围并减轻这一不断演变的挑战。扩大疫苗覆盖以包括更多血清型将进一步减轻肺炎球菌疾病的负担。

ICU入住和机械通气需求被确定为资源利用的主要驱动因素，反映了重症病例的 disproportionate 负担。快速死亡虽然频率较低，但与 exceptionally high 每日成本相关。这是因为，尽管导致整体住院时间更短（因此每位病例的总直接成本可能更低），但这些患者通常需要在非常短的时间内立即进行密集的重症监护干预，如 prompt ICU入住、高级生命支持和多次快速诊断测试。这种在初始急性期集中的资源分配显著提高了每日支出。此外，尽管不是本文的重点，但必须为未来研究指出，与这些快速死亡相关的间接成本，如寿命损失年，具有更高的整体经济影响。这些发现与先前强调重症脑膜炎病例，特别是需要ICU级别护理的病例的经济和临床影响的研究一致。

疫苗接种状态和血清型谱在塑造临床和经济结局方面发挥了核心作用。未接种患者和感染非PCV13血清型的患者与更差的结局和更大的资源使用相关，强调了疫苗接种的保护作用。通过MCA识别的聚类模式进一步深入了解了这些动态，显示接种PCV13的患者与反映较低成本和较好结局的类别一致，而未接种个体则聚集在严重临床表现和 elevated 成本附近。这些结果 reinforce 了需要持续和全面的肺炎球菌疫苗接种计划以减轻医疗负担。

改进的临床管理策略也至关重要，特别是对于需要ICU入住或经历快速疾病进展的高危患者。早期识别这些患者并进行有针对性的干预可以显著减少资源使用并改善结局。国际研究同样强调了及时和有针对性的护理在减轻重症肺炎球菌疾病负担方面的重要性，特别是在低收入和中等收入国家。

本研究中使用MCA为了解疫苗接种状态、临床严重程度和医疗成本之间的相互作用提供了一种探索性方法。与传统的单变量或多变量分析不同，MCA提供了多维视角，揭示了诸如接种PCV13的患者与良好结局聚类的模式。这种方法为理解肺炎球菌脑膜炎中临床和经济因素之间复杂的相互作用提供了更丰富的理解。

然而，该研究有几个局限性值得考虑。首先，回顾性设计虽然对于利用现有监测数据是必要的，但可能由于潜在不完整或不一致的数据收集而引入偏见。这可能影响一些估计的精确性和 definitive 建立因果关系的能力。其次，研究专注于具有特定医疗背景的单个国家，即使数据来自多个中心，也 inherently 限制了其发现对其他流行病学环境或医疗系统的直接普适性。在这方面的一个主要局限性是我们样本在医院类型方面的代表性，因为55例中有54例来自私立医院。这种在私立机构的集中意味着我们的发现可能不能完全反映在公立医院网络治疗的患者的特征、成本和结局，这代表了未来研究的一个重要 gap。

虽然相对较少的病例数（N=55）反映了儿童肺炎球菌脑膜炎诊断的罕见性，但必须注意其代表性：这55例约占哥伦比亚国家卫生研究所（INS）在2017年至2022年间报告的87例肺炎球菌脑膜炎病例中实现病原学确认的病例的约65%。关键的是，我们的研究提供了详细的临床记录、实验室结果、影像学数据和抗生素使用情况——这些信息在国家监测报告中通常无法获得——从而为这些确诊病例提供了 uniquely rich 的数据集。尽管对确诊病例具有高代表性，但小样本量仍然构成统计局限性，特别是对于稳健的亚组分析和MCA内检测细微关联，可能影响识别所有相关模式的统计效力。间接成本的排除，如护理人员负担和生产力损失，代表了另一个局限性，因为它可能低估了肺炎球菌脑膜炎更广泛的社会和经济影响。此外，COVID-19大流行期间的干扰可能影响了病例报告和实验室处理，可能导致该期间病例 underrepresentation。

必须承认，这些局限性并非我们研究所独有，而是反映了哥伦比亚在肺炎球菌脑膜炎诊断和监测方面更广泛的挑战。虽然脑膜炎是法定报告疾病，但在实现病原学诊断和确认肺炎链球菌为致病因子方面存在 significant 局限性。大多数描述的病例依赖于微生物学方法，分子诊断（PCR）较不常见，导致血清型分型困难。INS虽然报告了87例病例，但通常缺乏我们研究为其55例病例提供的详细临床、实验室、影像学和抗生素使用数据。微生物学诊断和血清分型在我们国家仍然是一个挑战，血清分型主要由INS进行，分子血清分型通常限于研究环境。这种背景凸显了哥伦比亚肺炎球菌脑膜炎病例 underreporting 的问题。

尽管存在这些挑战，我们研究中多重对应分析（MCA）的使用是合理的。虽然传统的统计检验对于小且异质的样本（如表1所示）可能不会产生 statistically significant 差异，但MCA提供了一种有价值的替代方案。它提供了图形可视化，有效地说明了异质群体内定性变量（如临床特征）之间的关联。这种方法即使在传统统计效力有限的情况下，也能更清晰地理解复杂的关系。

未来的研究应旨在解决这些局限性。多国合作或更大规模的前瞻性研究可以显著增加样本量，增强统计效力和发现的普适性。纳入间接成本将提供更全面的经济评估。此外，未来的研究可以探索长期神经系统后遗症及其相关成本，提供更完整的疾病负担图景。为了改善国家监测和诊断，理想的是追求更易获得和分散的诊断方法，选择更精确、快速和成本效益高的分子诊断，并标准化分子血清分型测试以便于病例登记和确认。

此外，来自多重对应分析的发现为哥伦比亚的公共卫生政策和临床干预提供了实际意义。观察到的聚类模式，特别是PCV疫苗接种与良好结局（例如，存活、非ICU入住）和较低总成本的强关联，提供了可行的见解。这些结果可以为有针对性的干预提供信息，例如在覆盖率低的特定地区或人群中加强疫苗接种运动，以及优化医疗系统内的资源分配。通过识别影响疾病严重程度和成本的关键因素，政策制定者可以设计更有效的策略来减轻肺炎链球菌脑膜炎的负担，重点关注预防措施和重症病例的有效管理。

结论

本研究为了解哥伦比亚儿童肺炎链球菌脑膜炎（2017–2022年）的临床和经济负担提供了宝贵的见解。我们的研究结果强调，虽然队列的总聚合成本达到约20万美元，但个体患者成本差异很大，ICU入住是主要成本驱动因素。多重对应分析揭示了 distinct 模式，将PCV疫苗接种与更良好的临床结局和较低的整体患者成本相关联，尽管接种和未接种组之间的ICU入住率相似。相反，未接种患者和感染非PCV13血清型的患者与更严重的结局和更高的资源利用相关。这些结果 underscore 了PCV疫苗接种在减轻哥伦比亚肺炎链球菌脑膜炎的经济和临床负担方面的关键作用。通过MCA整合临床和经济数据为医疗政策制定者提供了可行的见解，支持基于证据的决策，以进行有针对性的干预和优化的资源分配。未来的研究应旨在通过多国合作扩大样本量，纳入间接成本以进行全面的经济评估，并探索该疾病的长期影响。