Compound 21与Empagliflozin联合治疗通过抗氧化和抗炎机制改善L-NAME诱导的高血压大鼠肾损伤的协同保护作用研究

　　本研究针对高血压（HT）引发的肾损伤问题，探讨了血管紧张素II型2受体（AT2）激动剂Compound 21（C21）与钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂Empagliflozin（EMPA）单用及联用对Nw-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）诱导的高血压大鼠模型的肾脏保护作用。结果显示，C21和EMPA能显著降低氧化应激（OS）标志物丙二醛（MDA），提升抗氧化指标（如总抗氧化状态TAS和谷胱甘肽GSH），并改善肾组织病理损伤。联合用药展现出协同效应，为高血压相关肾损伤的治疗提供了新策略。

　　

高血压是全球范围内心血管疾病和全因死亡的主要风险因素，尤其与慢性肾脏病（CKD）之间存在密切的相互加剧关系。血管紧张素II（Ang II）通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活，导致氧化应激（OS）、炎症和纤维化，加速肾损伤进程。N^w-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）通过抑制一氧化氮（NO）合成诱发高血压，造成内皮功能障碍和肾组织损伤，是常用的高血压动物模型诱导剂。目前，尽管RAAS阻断剂在临床应用中取得一定效果，但高血压相关肾损伤的防治仍需更有效的治疗策略。Compound 21（C21）作为Ang II型2（AT₂）受体激动剂，具有抗炎、抗氧化和血管舒张作用；Empagliflozin（EMPA）作为钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂，除降糖外，还被发现具有心肾保护作用。然而，两者联用是否在高血压肾损伤中发挥协同效应尚不明确。为此，研究人员在L-NAME诱导的高血压大鼠模型中评估了C21和EMPA单用及联用的肾脏保护效果，相关成果发表在《BMC Urology》。

研究采用以下主要技术方法：使用雄性Sprague-Dawley大鼠，通过腹腔注射L-NAME（40 mg/kg/天，4周）和饮用1%氯化钠（NaCl）水诱导高血压；药物干预从第15天开始，持续2周，包括C21（0.03 mg/kg/天，腹腔注射）和EMPA（7 mg/kg/天，口服）；收集24小时尿液进行生化分析；取肾组织进行氧化应激指标（如MDA、GSH、SOD、CAT、GPx、TAS、TOS、OSI）检测；通过苏木精-伊红（HE）和Masson三色（MT）染色进行组织病理学评估；采用免疫组化分析AT₂和SGLT2表达。

Rat kidney weights, water consumption and urine output quantities

结果显示，各组间肾重量无显著差异，但高血压（HT）组24小时饮水量和尿量显著高于对照组（C），表明高血压导致水盐代谢紊乱。药物干预后，尤其是C21单用组（HT+C21），饮水量和尿量显著降低，提示C21可能通过调节体液平衡减轻高血压症状。

Kidney biochemical analysis

氧化应激分析表明，HT组肾组织中MDA、总氧化状态（TOS）和氧化应激指数（OSI）显著升高，而总抗氧化状态（TAS）、谷胱甘肽（GSH）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）活性降低，证实L-NAME诱导了严重的氧化损伤。C21和EMPA单用均能显著逆转这些变化，降低MDA、TOS和OSI，提升TAS、GSH、SOD、CAT和GPx水平。联合用药组（HT+C21+EMPA）效果最为显著，尤其在提升SOD和GPx活性方面表现出协同效应。

Urinary biochemical parameters

尿液生化参数显示，HT组肌酐排泄减少，反映肾功能受损；EMPA单用组（HT+EMPA）和联合用药组尿糖和尿酸排泄显著增加，符合SGLT-2抑制剂的药理作用；HT组尿钙排泄增加，而C21单用组（HT+C21）尿钙降低，提示C21可能改善钙代谢紊乱。联合用药组在多项指标上呈现更接近正常的排泄模式，表明肾功能得到更好保护。

Kidney histopathological analyses

组织病理学评估显示，HT组肾组织出现明显损伤，包括肾小球塌陷、肾小管细胞变性、间质充血、出血和炎症细胞浸润。药物干预后，损伤显著减轻，其中联合用药组病理改变最轻，肾组织结构接近正常，仅见少量小出血区和细胞变性。

Immunohistochemical analysis of the kidney

免疫组化分析显示，HT组AT₂阳性肾小管和SGLT2阳性细胞密度显著增加，表明高血压应激导致受体上调。药物干预未显著改变受体表达水平，提示C21和EMPA的保护作用可能通过受体下游信号通路而非调节表达量实现。

研究结论表明，C21和EMPA均能通过减轻氧化应激、增强抗氧化防御和改善组织病理损伤，对L-NAME诱导的高血压肾损伤发挥保护作用。联合用药展现出协同效益，显著提升SOD和GPx活性，使肾组织结构接近正常，为高血压相关肾损伤的临床治疗提供了新思路。未来研究需在临床环境中验证这些发现，并探索长期用药的心肾获益。