甲氨蝶呤诱发骨肉瘤患者急性神经毒性：病例报告与文献综述揭示再挑战安全性

　　本刊推荐：为解决骨肉瘤患者使用甲氨蝶呤(MTX)诱发急性神经毒性后的治疗与再挑战难题，研究人员开展了MTX诱导神经毒性的病例分析与系统性文献综述。研究证实，使用右美沙芬(DM)和氨茶碱等非FDA批准药物可有效缓解症状，且MTX再挑战后神经毒性复发率极低。该结果对保障骨肉瘤患者持续接受一线MTX治疗具有重要临床意义。

　　

甲氨蝶呤(MTX)作为叶酸拮抗剂，是治疗骨肉瘤和急性淋巴细胞白血病(ALL)的一线化疗药物。然而，这种高效药物却可能带来罕见的神经系统副作用——MTX诱导的急性神经毒性，表现为癫痫发作、偏瘫、构音障碍、吞咽困难等一系列症状，通常在给药后2-14天内出现。更令人担忧的是，这种神经毒性往往伴随着脑白质病的发生，在磁共振成像(MRI)上表现为脑白质区的异常信号。尽管这一问题在ALL患者中已有较多研究，但在骨肉瘤患者中的发生特点、治疗方案和再挑战安全性却缺乏系统性的证据，导致临床医生在面对这类神经毒性事件时往往选择终止MTX治疗，从而可能影响患者的整体治疗效果。

针对这一临床困境，Olivia L. Makos及其研究团队在《Journal of Medical Case Reports》发表了一项重要研究，通过详细报告一例骨肉瘤患者发生MTX诱导神经毒性的诊疗经历，并结合15例文献病例进行了全面分析。这项研究不仅揭示了骨肉瘤患者发生MTX神经毒性的临床特征和影像学特点，更重要的是对MTX再挑战的安全性提供了关键证据，为临床决策提供了重要参考。

研究人员采用病例报告与文献系统综述相结合的方法开展研究。病例数据来源于本院收治的年轻骨肉瘤患者，文献检索则通过内布拉斯加大学医学中心的健康科学图书馆数据库完成，时间范围为2017-2022年，关键词包括甲氨蝶呤、神经毒性、脑白质病和骨肉瘤。主要分析内容包括患者 demographics、MTX治疗方案、神经毒性发生时间、临床表现、影像学特征、治疗方案及效果，以及MTX再挑战后的神经毒性复发情况。

病例展示部分详细描述了一名20岁西班牙裔男性骨肉瘤患者的诊疗过程。患者在接受第四个周期MTX治疗（按AOST0331方案，剂量为12g/m²）9天后出现言语含糊和右侧偏瘫。值得注意的是，其MTX血药浓度始终处于目标范围内（最后一天为0.07μmol/L，目标<0.1μmol/L）。头颅MRI显示半卵圆中心存在三处弥散加权成像(DWI)受限病灶，符合脑白质病表现。尽管MTX血药浓度已降至不可检测水平（<0.05μmol/L），患者的神经症状仍在进展，第二天出现嗜睡、左侧肢体无力、强直、阵挛和巴宾斯基征阳性。复查MRI显示病灶扩大并在右后半卵圆中心出现新的弥散受限区域。

治疗方面，患者首先接受了右美沙芬(DM)口服治疗（1mg/kg，每日两次），随后加用了静脉氨茶碱（首剂150mg，后续100mg每6小时一次），并将DM增至每日三次。第四天起患者神志状态开始改善，第13天完全恢复到神经功能基线水平。值得注意的是，患者未进行MTX再挑战，后续仅接受了多柔比星和顺铂的辅助化疗。

文献综述结果纳入了16例骨肉瘤患者的MTX诱导神经毒性病例（包括本研究病例）。分析显示患者年龄范围为13-20岁，75%的患者同时接受顺铂和多柔比星化疗。所有患者均接受静脉MTX 12g/m²（4小时输注），平均治疗周期为4.17次（范围1-11）。从末次MTX给药到神经毒性出现的平均时间为6.5天（范围1-12）。症状出现到改善的时间为30分钟到4天，完全恢复到基线的时间为30分钟到9天。重要的是，所有报告MTX血药浓度的病例（12例）在症状出现时均处于非毒性水平。

临床表现方面，最常见的症状是偏瘫（6例，44%）和意识状态改变（6例，44%）。56%的患者（9例）头颅MRI显示脑白质病，而44%（6例）影像学无异常发现。治疗方面，7例患者未接受特定治疗，9例患者接受了单药或联合治疗，包括亚叶酸、糖皮质激素、右美沙芬、氨茶碱或氯胺酮。所有患者均完全康复。最关键的是，16例患者中有5例接受了MTX再挑战，无一例出现神经毒性复发。

讨论部分深入探讨了MTX诱导神经毒性的可能机制，包括中枢神经系统(CNS)叶酸稳态失衡和/或直接神经元损伤。MTX促进腺苷释放，腺苷可扩张脑血管、改变神经递质释放并减缓神经元放电频率。脑脊液(CSF)研究显示MTX治疗后腺苷水平升高。氨茶碱通过竞争性结合腺苷受体来减轻MTX介导的腺苷神经毒性。另一方面，MTX抑制二氢叶酸转化为四氢叶酸，减少5-甲基四氢叶酸(5-methyl-THF)可用性，导致同型半胱氨酸水平升高和甲硫氨酸水平降低。同型半胱氨酸对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体具有兴奋作用，并通过激活NADPH氧化酶2(NOX2)引起神经元死亡。右美沙芬和氯胺酮作为NMDA受体拮抗剂，可能通过阻断这一通路发挥治疗作用。

研究还讨论了MTX神经毒性的风险因素，包括累积MTX暴露量、高MTX与亚叶酸比值、鞘内与静脉MTX同时使用、年龄大于10岁、更高MTX剂量和拉丁裔 ethnicity。多中心研究发现拉丁裔ALL患者MTX神经毒性发生率(22%)显著高于非拉丁裔患者(7%)，与特定基因 missense 变异相关。全基因组关联研究(GWAS)已发现TRIO、PRKG1、ANK1、COL4A2、NTN1和ASTN2等基因的单核苷酸多态性(SNPs)与ALL患者MTX诱导神经毒性和脑白质病风险增加相关，这些基因均在神经元发育和迁移中发挥作用。

结论部分强调，关于MTX诱导神经毒性的数据主要来自ALL患者，骨肉瘤患者的数据十分有限。本研究增加了骨肉瘤患者MTX诱导神经毒性的文献证据，有助于理解其复杂病理生理机制、诊断和可用治疗。最重要的是，很少有患者在MTX再挑战后出现神经毒性复发。在本综述中，16例患者中有5例接受了MTX再挑战，均未出现神经毒性复发。尽管研究受病例数量限制，但结果表明骨肉瘤患者可考虑MTX再挑战。MTX是骨肉瘤的重要一线治疗，如果安全，即使在急性神经毒性后继续使用也是有益的。遗憾的是，由于担心再挑战后复发，MTX通常在首次神经毒性发作后被停用。这一研究为临床医生重新考虑MTX在骨肉瘤治疗中的持续使用提供了重要依据。