乳腺化生性癌伴异源性间叶分化（癌肉瘤）出现内皮成分：第三例病例报告及良好预后启示

　　本刊推荐：为解决乳腺癌肉瘤（现称MBCHMD）伴内皮成分极其罕见且预后认知不足的问题，研究人员开展了一例59岁印欧女性的病例研究。通过组织病理学与免疫组化（IHC）确诊后，患者接受手术联合辅助EC方案化疗及放疗，26个月后无病生存。此案例表明三联疗法可改善这类侵袭性肿瘤的预后，为治疗策略提供了新见解，并提示靶向治疗（如抗EGFR）用于常规治疗无效患者的潜力。

　　

在乳腺癌的庞大谱系中，有一类极为特殊且凶险的亚型——化生性乳腺癌（Metaplastic Breast Cancer, MBC）。其中，伴异源性间叶分化的MBC（MBCHMD），在过去的WHO分类中被称为癌肉瘤（Carcinosarcoma），更是罕见中的罕见，仅占所有乳腺癌的0.08%-0.2%。这种肿瘤的独特之处在于其“双相”性：它既包含典型的浸润性导管癌（Invasive Ductal Carcinoma, IDC）上皮成分，又包含恶性的、非上皮的间叶成分，且两者之间没有过渡区，仿佛是两种不同的癌症在同一处生长。

更为奇特的是，其间叶成分的分化方向五花八门，可以是软骨样、骨样、横纹肌样，甚至神经胶质样。而在所有这些类型中，出现内皮成分的病例堪称凤毛麟角，在Dokania等人报道本例之前，全球仅有2例经文献记载。这类肿瘤通常表现为三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC），即雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和HER2受体均为阴性，这使得常规的内分泌治疗和抗HER2靶向治疗对其无效。加之其固有的侵袭性强、易复发转移的特性，患者预后通常很差。

然而，现有的零星病例报道是否足以勾勒出这种疾病的全貌？其标准治疗方案又该如何？正是为了回答这些紧迫的临床问题，由Shubham Dokania和Satyajit Pradhan等人组成的团队深入分析了一例特殊的患者，并将他们的发现发表于《Journal of Medical Case Reports》。他们的工作不仅增添了全球第三例宝贵病例，更挑战了人们对这类肿瘤预后极差的传统认知，为未来的治疗带来了新的希望。

本研究为单一病例报告，主要依赖于对患者临床诊疗过程的回顾性分析及对肿瘤组织的深入病理学检查。关键技术方法包括：1. 组织病理学检查：对手术切除的肿瘤标本进行常规苏木精-伊红（H&E）染色，在显微镜下观察肿瘤的组织学特征和细胞形态。2. 免疫组织化学（IHC）：使用多种特异性抗体（如AE1/AE3, CK7, CD31, CD34, CK20, SOX10, GATA3等）对肿瘤组织进行染色，以确定肿瘤细胞的上皮和间叶来源，并确认其免疫表型（如三阴性状态）。3. 影像学评估：通过超声（USG）、增强CT（CECT）和骨扫描等检查手段，对患者进行术前分期和术后随访，以评估局部残留病灶和远处转移情况。

Case presentation：确诊与治疗

患者是一位59岁的印欧裔经产女性，于2022年4月发现左乳外上象限肿块。她在外院接受了肿块切除术，术后初步病理报告为III级髓样癌。当她转诊至作者所在中心后，对其原手术标本的病理切片进行了复核，揭示了更为复杂的真相。

显微镜下，肿瘤呈现典型的双相特征：一部分是高级别的浸润性乳腺癌，非特殊类型（Invasive breast carcinoma, no special type）；另一部分则由成片的圆形、卵圆形肿瘤细胞构成，这些细胞具有高核质比（N:C ratio）、细染色质、显著核仁和少量至中等程度的细胞质。

最终的诊断依赖于免疫组化（IHC）这把“金钥匙”。肿瘤细胞上皮标志物AE1/AE3和CK7呈局灶阳性，而令人惊讶的是，内皮标志物CD34（局灶且微弱）和CD31也呈阳性。

与此同时，其他一系列标志物（CK20, SOX10, GATA3, synaptophysin, INSM1, S100, SMA, desmin, ERG, CD45）均为阴性，激素受体和HER2也是阴性。这一切综合起来，指向了一个最终诊断：III级三阴性乳腺癌肉瘤（癌肉瘤），其间叶成分向内皮方向分化。由于初次手术可能不彻底，患者接受了修订的保乳手术（Breast Conservation Surgery, BCS）加腋窝取样，术后病理证实无残留病灶，最终分期为pT3N0M0。

鉴于其化生性癌的高侵袭性本质，尽管腋窝淋巴结阴性，医疗团队仍决定进行积极的辅助治疗。术后3个月，患者开始了辅助化疗，方案为表柔比星（Epirubicin）联合环磷酰胺（Cyclophosphamide）（EC方案），共4个周期，耐受性良好。化疗结束后，她接着接受了辅助放疗：首先对整个左乳进行调强放疗（Intensity-Modulated RT, IMRT），采用野中野（Field in Field, FIF）技术，共26 Gy，分5次，每次5.2 Gy；随后对瘤床进行加强照射，使用电子线，剂量为12.5 Gy，分5次，每次2.5 Gy。治疗期间仅出现轻微的1级皮肤反应。

Discussion：在文献背景下的深度剖析

讨论部分将本例置于广阔的医学文献背景中，进行了深入比较和分析。癌肉瘤可见于子宫、卵巢、肺等多个器官，但在乳腺中极为罕见。2019年WHO分类将其正式命名为MBCHMD，并将其归类为MBC的一个亚型。作者通过文献检索确认，本例是全球第三例有详尽报道的伴有内皮成分的乳腺癌肉瘤，并制作了表格对比前三例病例的受体和IHC标志物状态。

绝大多数（74-80%）MBC病例为三阴性（TNBC），这可能是其预后不良的原因之一。其5年总生存率约为49-69%，显著低于普通型三阴性乳腺癌。从分子机制看，MBC与TNBC的间充质样分子亚型有相似之处，表现为上皮表型相关基因（如ESR1, ERBB2）的下调和高频的TP53突变（中位频率58.7%），PIK3CA突变（中位频率32.8%）也较常见。MBCHMD亚型尤其具有更高的TP53突变频率。此外，MYC和EGFR基因扩增常见，约34-46%的MBC患者肿瘤细胞PD-L1阳性，这为免疫检查点抑制剂的应用提供了潜在靶点。

回顾性大数据分析（如NCDB和SEER）表明，乳腺癌肉瘤诊断时淋巴结转移率约为22%，但其局部和远处失败风险更高，最常见的转移部位是肺和胸膜。其治疗强调手术、化疗和放疗相结合的综合模式。单纯手术预后较差，而辅助化疗可显著提高5年总生存率（从41%升至70%）。辅助放疗，特别是对于肿瘤>5 cm或≥4个淋巴结阳性的乳房切除术后患者，能显著降低死亡率。然而，新辅助化疗（NACT）的作用值得怀疑，数据显示其进展率高达80%。对于常规治疗反应不佳的患者，针对EGFR等靶点的治疗（如西妥昔单抗）可能是一种选择，但证据尚有限。

Conclusion：研究的结论与启示

本病例的诊断高度依赖于细致的组织病理学检查和广泛的免疫组化（IHC）标记物应用。乳腺癌肉瘤是具有高度侵袭性的肿瘤，局部和全身治疗失败的风险很高，因此必须采用包括手术、辅助化疗和放疗在内的积极综合治疗模式，其中新辅助化疗的作用尚不明确。此外，对于存在EGFR扩增的患者，可考虑采用抗EGFR靶向治疗，以期为此类患者积累证据。本病例报告为伴有内皮成分的乳腺癌肉瘤及其治疗管理提供了宝贵的资料，丰富了现有的医学文献。