以精神症状为首发的威尔逊病：一例基因确诊的罕见病例报告及治疗启示

　　本刊推荐：针对威尔逊病(WD)早期诊断难题，研究人员报道一例以精神症状首发的罕见病例。该20岁男性患者表现为情绪波动、冲动行为及睡眠障碍，缺乏典型肝脏和神经系统症状，经ATP7B基因测序确诊。研究揭示了WD临床表现的复杂性，强调精神症状作为早期标志的重要性，并为D-青霉胺治疗引发的神经功能恶化提供了临床警示。

　　

在遗传性代谢疾病领域，威尔逊病(Wilson's disease, WD)始终是诊断难度极高的疾病之一。这种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，全球发病率在1/30,000到1/50,000之间，但在亚洲人群中的患病率显著增高，达到30/100,000。更令人担忧的是，在越南的流行病学调查显示儿童发病率高达1/350，现存患者超过3000例。这种疾病由于ATP7B基因突变导致铜离子在肝脏、大脑等器官异常蓄积，传统认知中多以肝脏损害和神经系统症状为主要表现。

然而，临床实践中发现了一个令人困惑的现象：部分患者却以精神症状作为疾病的首发表现，这常常导致误诊和延误治疗。由于精神科医生对WD的认识不足，而肝病和神经科医生又容易忽略精神症状的提示意义，这类患者往往在出现不可逆的神经损伤后才获得正确诊断。正是在这样的临床困境下，研究人员报道了一例极具教育意义的罕见病例。

本研究发表在《Journal of Medical Case Reports》，报道了一例20岁越南男性患者，该病例的特殊性在于其最初表现完全是精神症状：情绪波动、易怒、冲动行为、情绪爆发、疲劳和睡眠障碍。患者在出现症状一年后才被确诊，期间经历了学业中断和自杀意念等严重心理社会问题。直到出现典型的手部震颤、书写能力下降和构音障碍等神经系统症状后，才通过基因检测获得明确诊断。

研究人员通过多学科协作的方式，运用了几项关键技术方法：首先采用DNA测序技术检测ATP7B基因突变，这是确诊WD的分子遗传学金标准；通过腹部超声评估肝脏形态学变化；使用脑部磁共振成像(MRI)检测基底节区异常信号，包括T2加权像(T2W)和快速液体衰减反转恢复序列(FLAIR)；同时进行血清铜蓝蛋白测定和24小时尿铜排泄量检测等生化指标分析。患者队列来自越南单一医疗中心，具有亚洲人群代表性。

患者病史

患者为20岁越南男性，身体和心理发育正常，有吸烟史但无酒精和其他兴奋剂使用史。教育经历完整且成绩优秀，既往性格开朗友善。一年前出现明显兴趣减退而中断大学学业，同时家人观察到其性格变得急躁、易怒，需求未满足时有扔东西行为，甚至曾考虑饮用汽油自杀。患者还表现出显著疲劳感和夜间睡眠障碍。尽管后来考入另一所大学，但三个月后再次辍学。这些精神症状由于对生活和功能影响相对有限，导致患者和家属延误就医。

精神症状

入院前三个月，患者精神症状加剧：易怒和挫折感明显增强，在餐桌上会因不满而突然离开或折断筷子，疲劳感和睡眠困难进一步恶化。

神经系统恶化

患者出现双手震颤，智能手机使用困难，书写能力下降，声音减弱，进食饮水经常洒落。这些神经系统表现标志着疾病已经从纯粹的精神症状阶段进展到神经损害阶段。

诊断检查

腹部超声显示右肝有一个13毫米的高回声结节。血清铜蓝蛋白浓度显著降低(<1 mg/dL)。眼底检查未见Kayser-Fleischer环，仅发现视网膜变性；眼部超声显示玻璃体混浊。基因分析发现ATP7B基因变异。脑部MRI显示双侧壳核、丘脑和大脑脚对称性病变，在T2加权和FLAIR序列上呈高信号，扩散加权成像(DWI)未见受限。

治疗与随访

患者被诊断为威尔逊病后，开始门诊治疗：D-青霉胺600 mg/天和葡萄糖酸锌100 mg/天。治疗3天后出现全身肌肉僵硬，伴随不安、不适、焦虑和恐惧感。第三周时肌肉僵硬频率增加，不安、焦虑、恐惧和失眠加剧。再次入院时24小时尿铜水平为781 μg，诊断为已知生理状况导致的心境障碍(F06.3)/WD，加用奥氮平5 mg、舍曲林50 mg和地西泮5 mg。患者症状在2天内有所缓解，但随后出现发音和沟通困难、移动能力下降，无法骑自行车，需要父母协助进食饮水，但没有吞咽障碍。还表现出不安、麻木和肢体沉重感，尤其在下午晚些时候。症状进一步加重，出现肢体痉挛、出汗和僵硬，以及易怒、激动和持续担忧压力。患者状况恶化，站立不稳、经常跌倒，行走需要更多父母支持。心理药物调整为舍曲林100 mg/天，联用奥氮平和地西泮。住院第六天，患者睡眠改善，僵硬强度和持续时间减少，焦虑明显减轻。但第七天症状复发，僵硬、焦虑和不安重现，睡眠质量差。锥体外系运动症状可能由于过量铜的动员和沉积到基底节而恶化。

研究结论强调，这例病例突出了威尔逊病症状的复杂性，特别是以精神症状为首发表现的非典型临床表现。患者缺乏典型的肝脏症状和Kayser-Fleischer环，使得早期诊断极为困难。基因测序在确诊中发挥了关键作用，同时也揭示了家族史的重要性（患者姑母的儿子也曾确诊WD）。研究还记录了D-青霉胺治疗初期神经症状恶化的现象，这一方面证实了铜再分布理论，另一方面警示临床医生在治疗初期需要密切监测神经精神症状变化。

讨论部分进一步深入分析了威尔逊病的精神症状的神经生物学基础。基底节受损可能是精神症状产生的原因，同时WD也影响单胺系统神经递质，如多巴胺、血清素和去甲肾上腺素。尽管精神障碍在WD诊断前就已出现，但它们通常继发于脑部损伤和躯体疾病，符合ICD-10中脑损伤和功能障碍导致的其他精神障碍(F06)以及脑疾病、脑损伤和功能障碍导致的人格和行为障碍(F07)的诊断标准。

这例病例的报告具有重要的临床意义：首先，它提醒精神科医生对首次发作的精神症状，特别是伴有轻微神经系统症状的患者，应考虑WD的可能性；其次，它强调了多学科协作在罕见病诊断中的重要性；最后，它提供了关于D-青霉胺治疗初期神经症状恶化的详细临床记录，为治疗策略的调整提供了依据。早期识别和有效治疗对改善患者预后至关重要，这例病例为WD的早期诊断和综合管理提供了宝贵的临床经验。