阿那曲唑诱导激素改变在乳腺顶泌癌与滤泡淋巴瘤发病中的潜在作用：病例报告与文献综述

　　本研究探讨了芳香酶抑制剂(AI)阿那曲唑引起的激素水平改变如何导致ERα阴性乳腺顶泌癌和滤泡淋巴瘤(FL)的同步发生。病例显示AI治疗导致局部雄激素水平升高和ERβ介导的雌激素抑制效应丧失，分别促进了两种肿瘤的发展。研究强调了AI治疗期间及治疗后患者随访的重要性，并为激素在肿瘤发病中的作用提供了新见解。

　　

在乳腺癌治疗领域，芳香酶抑制剂(Aromatase Inhibitors, AIs)已成为绝经后雌激素受体阳性(ERα+)乳腺癌患者内分泌治疗的基石。这类药物通过抑制芳香酶活性，有效降低体内雌激素水平，从而抑制肿瘤生长。然而，激素环境的改变可能带来意想不到的后果——局部雄激素水平的升高和雌激素保护效应的丧失，可能为其他类型肿瘤的发生创造了条件。

近期发表在《Journal of Medical Case Reports》的一项病例研究揭示了一个罕见而有趣的现象：一位83岁高龄女性患者在接受阿那曲唑治疗期间，竟同时发生了三种不同的恶性肿瘤——乳腺顶泌癌和滤泡淋巴瘤。这个特殊病例为研究者探索激素与肿瘤发生的关系提供了独特的视角。

研究人员通过对患者组织样本进行系统的病理学分析，结合多种现代检测技术，揭示了激素环境改变与肿瘤发生之间的潜在联系。研究团队采用了免疫组织化学技术检测多种激素受体（ERα、ERβ、PR、AR）和标志物（GCDFP-15、NKX3.1）的表达，使用荧光原位杂交(FISH)分析检测IgH::BCL2易位，通过聚合酶链反应(PCR)检测免疫球蛋白重链(IgH)基因重排，并进行了涵盖19个遗传性乳腺癌相关基因的种系基因检测。

病例临床表现

患者最初表现为右乳头佩吉特病伴发小的浸润性导管癌(ERα+PR+HER2-)，因心脏疾病风险而选择仅接受阿那曲唑治疗。5年后随访 mammography 发现同侧新发病灶，病理证实为顶泌癌(ERα-ERβ+PR-AR+HER2-)。乳腺切除标本中同时还发现了原发癌的残留灶和滤泡淋巴瘤(ERα-ERβ+AR^low)。停用阿那曲唑10个月后，对侧乳腺又发现新的顶泌癌。所有癌组织都表达了雄激素反应分子(GCDFP-15、NKX3.1)，遗传检测未发现已知致病突变。

肿瘤病理特征

组织学分析显示，与残留的浸润性导管癌相比，顶泌癌细胞具有更丰富的细颗粒状粉红色胞质和带有明显核仁的泡状核。残留导管癌表达ERα，而顶泌癌均为ERα阴性。所有三种肿瘤都显示ERβ、AR和NKX3.1的核免疫反应性，证实了这些肿瘤的雄激素反应特性。

淋巴瘤病理特征

滤泡淋巴瘤表现为围绕正常乳腺导管的非典型淋巴聚集，由具有角状核和浓染染色质的小淋巴细胞组成。肿瘤细胞表达CD20、BCL2和BCL6，不表达ERα，但弥漫中度表达ERβ和弱灶性表达AR。

讨论与结论

本研究提出了一个重要的假设：阿那曲唑引起的激素环境改变可能在顶泌癌和滤泡淋巴瘤的发病机制中发挥了关键作用。在绝经后患者中，AI治疗降低瘤内雌激素水平，增加睾酮和二氢睾酮(DHT)浓度，上调雄激素反应基因。对于ERα-AR+乳腺癌，雄激素通过MAPK、mTOR/PI3K/AKT和Wnt/β-catenin等信号通路促进肿瘤发生。

顶泌癌表现出顶泌汗腺的细胞形态学和免疫组织化学特征(ERα-PR-AR+)，已知顶泌上皮对雄激素刺激有反应并能代谢雄激素。本病例表明，乳腺病变中的顶泌分化可能是长期无对抗的局部雄激素作用的结果。

关于ERβ的作用，多项研究表明ERβ在三阴性乳腺癌中具有配体依赖性肿瘤抑制活性。ERβ激活通过调节细胞周期进程、Wnt/β-catenin通路、TGF-β/SMAD通路和p53突变蛋白相关基因，抑制细胞增殖和侵袭。在缺乏雌二醇（ERβ的主要配体）的情况下，ERβ的这种肿瘤抑制效应将被削弱或改变。

乳腺癌幸存者发生非霍奇金淋巴瘤(NHL)的风险增加，特别是在乳腺癌诊断后的前3年内发生滤泡淋巴瘤的风险增加四倍以上。NHL风险与抗雌激素治疗的使用显著相关。分子研究表明，生发中心和套区来源的淋巴瘤细胞系表达高水平的ERβ mRNA，而ERα表达很少或无表达。ERβ激动剂抑制某些淋巴瘤细胞系的生长，表明ERβ激活在FL发展中具有保护作用。雌激素剥夺可能减少ERβ介导的对生发中心淋巴细胞的保护效应，从而促进淋巴瘤的发展。

从病理学家角度，当在乳腺癌患者标本中发现大的淋巴聚集时，激素治疗史应提醒病理学家考虑淋巴瘤的可能性。从临床医生角度，本病例强调了在AI治疗期间和治疗后对复发或新发乳腺癌进行临床随访的重要性。此外，考虑对这些患者进行淋巴瘤监测可能是合适的。

本研究的主要局限性是基于单个病例生成假设，限制了发现推广和建立因果关系的能力。不能完全排除偶然关联或未知共同癌症基因改变的可能性。

总之，本病例表明芳香酶抑制引起的雌激素和雄激素水平变化可能促进了同步性乳腺顶泌癌和FL的发生或进展。需要进一步的流行病学、临床病理学和实验研究来阐明雌激素和雄激素在这些肿瘤发病机制中的作用。