油基介质宫腔灌注改善不明原因反复种植失败患者冻融胚胎移植结局：一项多中心随机对照试验

　　为解决不明原因反复种植失败(RIF)患者妊娠结局不佳的难题，研究人员开展油基对比剂宫腔灌注对冻融胚胎移植(FET)预后影响的随机对照试验。结果显示干预组临床妊娠率(CPR)显著提升(56% vs. 37.4%, P=0.007)，尤其在GnRHa-HRT内膜准备方案中活产率(LBR)达52.2%。研究为RIF个体化治疗提供了新策略。

　　

在辅助生殖技术领域，反复种植失败（Recurrent Implantation Failure, RIF）始终是困扰临床医生和患者的突出难题。当患者经历多次高质量胚胎移植却未能获得临床妊娠时，不仅承受着巨大的心理压力，更面临着治疗策略选择的迷茫。尽管近年来宫腔灌注治疗（如人绒毛膜促性腺激素HCG、外周血单核细胞和富血小板血浆）通过直接作用于子宫内膜和子宫微环境来改善内膜容受性，但由于RIF发病率不断攀升且病因复杂多样，其治疗选择仍然极具挑战性。

近年来，子宫输卵管造影（Hysterosalpingography, HSG）中使用的油基对比介质因其能改善不孕患者和子宫内膜异位症患者的生育能力而受到推荐。虽然传统观点认为其通过清除输卵管内可能阻碍生育的碎片发挥作用，但研究揭示油基对比剂还对子宫内膜和盆腔腹膜具有免疫生物学影响，这可能有助于提高生育能力。然而，油基对比剂对其他生殖疾病女性（如RIF）的影响尚待深入研究。此前有限的研究结论不一，且缺乏针对RIF患者进行冻融胚胎移植（Frozen Embryot Transfer, FET）的前瞻性随机对照试验（Randomized Controlled Trial, RCT）证据。

为此，由黄秋艳、杭馥等研究人员牵头，在广西医科大学第一附属医院等多家中心开展了一项多中心前瞻性随机临床试验，旨在评估宫腔内油基对比剂灌注对不明原因RIF患者FET预后和妊娠结局的影响。该研究结果发表在《Reproductive Health》期刊，为临床实践提供了新的见解。

本研究采用多中心随机对照试验设计，纳自2019年11月至2022年12月期间在多家生殖医学中心就诊的224例不明原因RIF患者。患者按1:1随机分配至油基介质组（接受5ml碘化罂粟籽油宫腔灌注）或对照组（仅标准FET）。主要结局指标是活产率（Live Birth Rate, LBR），次要结局包括着床率、临床妊娠率（Clinical Pregnancy Rate, CPR）、持续妊娠率（Ongoing Pregnancy Rate, OPR）和早期流产率。研究采用意向性分析（Intention-to-Treat, ITT）和符合方案集分析，使用SPSS 22.0进行统计学处理，分类变量采用卡方检验，连续变量根据分布类型采用t检验或Mann-Whitney U检验。

研究结果

基线特征

两组患者在年龄、体重指数（BMI）、不孕持续时间、不孕类型、不孕原因及胚胎移植周期数等基线特征上均平衡可比。胚胎移植特征和子宫内膜参数，包括移植胚胎数、高质量胚胎比例、冷冻阶段、内膜准备方案和子宫内膜厚度等方面亦无显著差异。

妊娠结局

ITT分析显示，油基介质组的CPR显著高于对照组（56% vs. 37.4%，率比（Rate Ratio, RR）1.498，95% CI 1.109-2.023，P=0.007），着床率也有所提高（中位数50%[四分位距（IQR）0-100%] vs. 中位数0%[IQR 0-50%]，P=0.010）。然而，两组的LBR（39% vs. 27.1%，RR 1.439，95% CI 0.969-2.138，P=0.069）和OPR（40% vs. 27.1%，RR 1.476，95% CI 0.997-2.186，P=0.049）无统计学显著差异，早期流产率也无差异（16% vs. 10.3%，RR 1.556，95% CI 0.759-3.190，P=0.222）。

亚组分析

按年龄分层后，发现在35-39岁年龄组中，油基介质组的CPR（54.5% vs. 30.7%，RR 1.773，95% CI 1.008-3.117，P=0.041）和早期流产率（24.2% vs. 5.13%，RR 4.727，95% CI 1.078-3.117，P=0.036）均显著高于对照组，但在其他年龄组未见差异。按内膜准备方案分析，在促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）预处理的激素替代治疗（GnRHa-HRT）周期中，油基介质组的CPR（71.7% vs. 44.7%，RR 1.606，95% CI 1.113-2.316，P=0.008）和着床率（中位数50%[IQR 0-100%] vs. 中位数0%[IQR 0-100%]，P=0.048）显著优于对照组。

组内方案比较

在油基介质组内部，比较GnRHa-HRT与单纯HRT方案发现，GnRHa-HRT方案显著改善了生殖结局，包括更高的LBR（52.2% vs. 26.1%，RR 1.894，95% CI 1.035-3.466，P=0.023）、CPR（71.7% vs. 39.1%，RR 1.983，95% CI 1.198-3.283，P=0.002）、OPR（P=0.047）和着床率（P=0.021），这可能归因于GnRHa-HRT方案能显著增加子宫内膜厚度（9.83±1.85 mm vs. 8.92±2.02 mm，P=0.027）。

讨论与结论

本研究首次通过多中心RCT探讨了宫腔油基介质灌注对不明原因RIF患者FET结局的影响。结果显示，虽然干预未能显著提高LBR，但CPR和着床率的显著改善表明油基介质可能通过增强内膜容受性发挥积极作用。这种作用可能与其免疫调节特性相关，如抑制子宫内膜CD138、CD38和NF-κB表达、调节TH1/TH2轴、调控树突状细胞和调节性T细胞谱等。

特别值得注意的是，油基介质联合GnRHa-HRTFET周期可产生协同效应，显著改善妊娠结局。GnRHa降调节可能改善潜在子宫内膜异位症或免疫异常患者的子宫内膜容受性，而油基介质的免疫调节作用进一步强化了这一效果。这为RIF，特别是难治性RIF病例的个体化治疗提供了新思路。

安全性方面，使用5ml剂量未观察到过敏、栓塞、发热或感染等不良反应，新生儿体重两组无差异，表明该干预相对安全。但碘油对母儿甲状腺功能的潜在影响仍需关注。

本研究存在一些局限性，如未设盲可能引入性能偏倚，样本量不足可能影响检验效能，以及三名患者灌注后自然妊娠未纳入分析可能对结果产生一定影响。

综上所述，宫腔内油基介质灌注虽未能显著提高不明原因RIF患者的活产率，但改善了临床妊娠率和着床率。尤其与GnRHa-HRT方案联用时，显示出协同增强效应，为个体化治疗提供了方向。未来需更大规模RCT和深入机制研究以验证其临床适用性，并探索最佳适用人群、灌注时机和剂量，以及潜在机制。