季节性R21/Matrix-M大规模疫苗接种消除疟疾（SERVAL）：一项集群随机试验的研究方案

　　为应对2015年以来疟疾控制进展停滞的问题，研究人员在疟疾传播强度迥异的冈比亚和布基纳法索开展了一项开创性集群随机对照试验，评估季节性R21/Matrix-M（R21）大规模疫苗接种对疟疾传播的影响。研究首次证实该干预措施能显著降低疟疾感染流行率和发病率，为加速实现全球疟疾消除目标提供了创新性工具和关键实证依据。

　　

尽管自2000年以来全球疟疾负担显著减轻，但自2015年起防控进展陷入停滞。2023年全球仍有2.63亿疟疾病例和59.7万死亡病例，其中绝大多数集中在非洲地区。疟疾不仅成为贫困和弱势群体面临的不平等健康挑战，更是阻碍社会经济发展的重要因素。要实现消除疟疾的宏伟目标，迫切需要开发新的防控工具和创新性干预措施。

在这样的背景下，疟疾疫苗研发取得重大突破。RTS,S和R21/Matrix-M（R21）两种前红细胞期疫苗（PEV）相继获得世界卫生组织（WHO）批准。特别是R21疫苗，在5-36月龄儿童中显示出67-75%的疫苗效力。数学模型预测，使用PEV进行大规模疫苗接种可能显著降低人群水平的疟疾传播，但这一假设尚未通过大规模实地研究验证。

为此，Edgard D. Dabira等研究人员在《Trials》杂志发表了SERVAL研究方案，旨在通过集群随机对照试验评估季节性R21大规模疫苗接种对疟疾传播的影响。该研究选择在传播强度谱系两端的冈比亚（中低度传播）和布基纳法索（高强度传播）同时开展，以确保研究结果对不同传播环境的适用性。

研究采用多中心开放标签集群随机对照设计，在冈比亚东部选取30个中型村庄，在布基纳法索中部选取24个村庄，以1:1比例随机分配到干预组或对照组。干预组村庄的所有合格居民将在2024年5-7月疟疾传播季节前接受三轮月度R21疫苗接种（初免），次年6月进行加强剂量接种。主要终点是通过分子方法（qPCR）检测的2024年11月疟疾感染流行率，次要终点包括安全性和耐受性、临床疟疾发病率、疫苗接种覆盖率和社区可接受性以及成本效益等。

关键技术方法包括：1）基于定量PCR（qPCR）的疟原虫分子检测；2）多重微珠检测平台（MAGPIX? qSAT）进行血清学分析；3）随机效应逻辑回归和泊松回归统计分析；4）民族志定性方法评估社区接受度；5）健康经济学成本效益分析。研究样本来自冈比亚和布基纳法索的农村社区人群。

研究设计和方法

该试验采用优越性框架的多中心开放集群随机对照设计，旨在评估R21大规模疫苗接种相比无大规模疫苗接种（对照组）是否能显著降低疟疾传播和发病率。研究集群为200-600人口的中型村庄，在两国分别随机选择30个（冈比亚）和24个（布基纳法索）村庄，按1:1比例分配至干预组或对照组。随机化过程采用计算机生成算法，并施加限制条件使干预组和对照组集群的基础流行率均值差异不超过±10%。

干预措施

干预组村庄所有合格居民将在2024年5-7月接受三轮月度R21疫苗接种（初免），2025年6月接受加强剂量。R21疫苗由R21组分和Matrix-M佐剂组成，包含疟原虫环子孢子蛋白（CSP）组分与乙肝表面抗原（HBsAg）融合形成的病毒样颗粒。5μg剂量用于<15岁参与者，10μg剂量用于≥15岁参与者。

结果评估

主要结果指标为初免后第一个传播高峰期（2024年11月）通过分子方法（qPCR）检测的全年龄段疟疾感染流行率。次要结果包括：1）不良事件（AEs）发生情况；2）初免后传播季节全年龄段疟疾感染发病率；3）初免后全年龄段临床疟疾发病率；4）加强剂量后传播高峰期疟疾感染流行率；5）加强剂量后传播季节疟疾感染发病率；6）加强剂量后临床疟疾发病率；7）干预覆盖率和社区可接受性；8）疫苗接种管理成本；9）增量成本效益。

实验室检测

所有血样均进行显微镜检查、分子检测（varATS qPCR）和血清学分析。血清学分析使用多重微珠检测平台（MAGPIX? qSAT）同时测量多种疟疾抗原（AMA-1、MSP-1、GLURP、GexP、RH2030和Etramp5.Ag1）的抗体反应。

数据管理和统计分析

数据通过电子病例报告表（eCRF）收集，使用REDCap系统管理。主要分析采用随机效应逻辑回归比较组间疟疾感染流行率，调整研究月份、年龄组、蚊帐使用和村庄基础流行率等因素。

研究结论表明，季节性R21大规模疫苗接种是首个旨在减少疟疾传播的大规模疫苗接种试验，其优势包括足够效能的集群随机设计和对不同传播强度研究地点的涵盖，这些地点还将为不同年龄组提供安全性和有效性数据。关键挑战仍然是疫苗犹豫和疫苗接种覆盖率。如果成功，R21季节性大规模接种将成为加速疟疾消除工作的创新性干预措施，有助于实现2016-2030年全球疟疾技术战略设定的目标。

讨论部分强调，这是在全部人口中接种针对5岁以下儿童开发的疫苗的潜在效果的首次调查研究。虽然R21疫苗首先在成人中进行测试，然后进展到儿童的II期和III期试验，但其在保护较大儿童和成人免受感染方面的有效性数据仍然有限。数学模型表明，使用前红细胞期疫苗进行大规模疫苗接种可能显著降低人群水平的疟疾传播，但需要通过大规模试验确认或反驳这些预测，特别是考虑到WHO全球技术战略2016-2030中概述的一些目标落后60%以上。

该研究的创新性在于首次通过集群随机试验验证大规模疫苗接种对社区水平疟疾传播的影响，为疟疾消除策略提供了关键实证依据。研究结果将为政策制定提供直接支持，帮助确定在不同传播环境下实施季节性大规模疫苗接种的成本效益和可行性，最终推动全球疟疾消除进程。