Suraxavir Marboxil（GP681）在中国健康受试者中的首次人体I期研究：安全性、耐受性及药代动力学特征与食物影响评估

　　本I期研究首次评估了新型抗流感前药Suraxavir Marboxil（GP681）在中国健康受试者中的安全性、耐受性及药代动力学（PK）特征。研究显示单次口服20–80 mg剂量安全耐受，其活性代谢物GP1707D07可维持有效血药浓度（≥6.87 ng/mL）达72–136小时。高脂高热量饮食使Cmax和AUC0–∞分别降低约19%和15%，提示食物轻微影响吸收。结果支持该药在20–80 mg剂量范围内进一步临床开发。

　　

ABSTRACT

Suraxavir marboxil（GP681）是一种新型聚合酶酸性蛋白（PA）抑制剂的前药，其代谢产物GP1707D07通过选择性抑制流感病毒的帽依赖性核酸内切酶，阻止病毒复制。本研究旨在评估健康中国受试者单次给药后Suraxavir marboxil的安全性、耐受性和药代动力学特征，并探讨高脂高热量饮食对其药代动力学的影响。研究分为两部分：单次递增剂量研究（SAD）和食物效应研究（FE）。在SAD中，受试者随机接受单剂量Suraxavir marboxil（20、40、60或80 mg）或安慰剂。在FE中，16名受试者随机在空腹和进食状态下接受单剂量40 mg Suraxavir marboxil。安全性评估和样本采集均按方案进行。Suraxavir marboxil在SAD和FE中均表现出良好的耐受性，所有不良事件在停药后未经济疗自行恢复。在SAD中，给药20–80 mg后，维持临床有效目标血药浓度（6.87 ng/mL）的时间约为72–136小时。在FE中，高脂高热量餐使C_max降低约19%，AUC_0–∞降低约15%。研究表明，Suraxavir marboxil在健康中国受试者中耐受性良好，基于安全性和药代动力学数据，支持20–80 mg单次口服剂量用于进一步临床开发。食物摄入可能轻微降低药物的吸收速率和程度。

INTRODUCTION

流感是由流感病毒引起的急性呼吸道感染，症状从轻微到严重不等，严重病例可能需要住院甚至导致死亡。据美国疾病控制与预防中心2018年估计，流感每年在全球导致约29万至64万死亡病例。因此，流感的预防和治疗成为重要的公共卫生问题。

流感病毒可分为A、B、C三型，其中A型主要引起大流行，B型导致局部爆发，C型较少引起流行。流感病毒具有高度变异性，每2–3年发生一次小的抗原变异（抗原漂移），每十年左右发生一次大的抗原转变（抗原转换），导致新毒株出现和大规模流行。

流感治疗主要依赖抗病毒药物。目前用于预防和治疗流感的主要药物类型是M2离子通道抑制剂和神经氨酸酶抑制剂（NA抑制剂），前者以金刚烷胺为代表，后者以奥司他韦为代表。由于广泛耐药和显著副作用，M2离子通道抑制剂已不推荐用于临床，NA抑制剂成为主流治疗方案。NA抑制剂的作用机制是抑制流感病毒的出芽和释放，从而抑制病毒传播，但它们不抑制病毒复制，且建议在感染后36小时内使用奥司他韦。随着奥司他韦上市20年，耐药问题也逐渐出现。因此，迫切需要开发具有新作用机制、能抑制病毒复制的新型抗病毒药物。

在流感病毒的生命周期中，RNA（核糖核酸）片段的转录和复制是关键步骤，RNA聚合酶在病毒的转录和复制中起核心作用。流感病毒RNA聚合酶由三个亚基组成：聚合酶酸性蛋白（PA）、聚合酶碱性蛋白1（PB1）和聚合酶碱性蛋白2（PB2）。PB2亚基负责识别和结合宿主mRNA（信使核糖核酸）前体的“帽结构”；PA亚基具有内切酶活性，负责切割宿主细胞mRNA作为病毒RNA复制的引物；PB1亚基主要负责病毒RNA的复制和转录。PA亚基在流感病毒的复制和增殖中起关键作用，且在病毒突变过程中高度保守，使其成为新型抗病毒药物的理想靶点。

巴洛沙韦马波西酯（Baloxavir marboxil）是首个靶向PA亚基的药物，对A型和B型流感均显示出良好的治疗效果，于2018年2月在日本获批上市，2018年10月获美国FDA批准。目前中国市场上尚无靶向PA亚基的药物。

Suraxavir marboxil（GP681），以下简称Suraxavir，是一种PA抑制剂的前药，其代谢产物GP1707D07选择性抑制流感病毒的帽依赖性内切酶，以新机制阻止病毒复制。在体外，Suraxavir对A型和B型流感病毒均表现出纳摩尔级别的抗病毒活性，对转录活性的平均半数抑制浓度（IC₅₀）为0.6 nM，而巴洛沙韦的平均IC₅₀为1.8 nM。其90%最大效应浓度（EC₉₀）为6.87 ng/mL。一项针对5–65岁急性无并发症流感门诊患者的III期研究显示，GP681是一种安全有效的口服抗病毒药物，具有高依从性和低耐药性。

根据《药品注册管理办法（2020年版）》的相关要求，江西青峰药业有限公司生产的Suraxavir片需进行初步临床药理学和人体安全性评价试验，主要目的是评估该药在人体中的耐受性及其药代动力学特征，为后续临床试验的给药方案制定提供依据。

MATERIALS AND METHODS

研究包括两部分：单次递增剂量研究（SAD）为随机、双盲、安慰剂对照研究；食物效应研究（FE）为开放标签、2周期交叉设计研究。

Study design

SAD

SAD为随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入38名志愿者。受试者随机分为四组，接受20、40、60或80 mg剂量的Suraxavir或安慰剂。初始剂量组（20 mg）采用“哨兵法”设计：先入组两名哨兵受试者（Suraxavir:安慰剂=1:1），在两名哨兵完成给药后72小时的安全性随访且未出现剂量限制性毒性后，开始入组该剂量组的剩余六名受试者（Suraxavir:安慰剂=5:1）。若初始剂量组安全性良好，后续剂量组可一次性入组所有志愿者（8名Suraxavir，2名安慰剂）。

筛选后，符合资格的志愿者于给药前一天入住研究中心。第1天早晨，志愿者在空腹状态（≥10小时）下以240 mL水送服Suraxavir或安慰剂。所有志愿者在给药后于研究中心停留4天，接受密切医学监测，并于第6、8、12天返回研究中心进行随访。

FE

FE为开放标签、2周期交叉设计研究，16名健康男性志愿者随机分为A、B两组，每组8人。志愿者按随机方案分配至A组（空腹-进食）或B组（进食-空腹）。

筛选后，符合资格的志愿者于每个周期给药前一天入住研究中心。每个周期第1天早晨，每位志愿者在空腹或进食条件下服用40 mg Suraxavir。进食条件下的志愿者需在给药前30分钟进食高脂高热量早餐（总热量约800–1000 kcal，其中脂肪至少占50%）。药物以240 mL水送服。给药前1小时和给药后1小时内禁止饮水（送药用水除外）。食物摄入严格控制，午餐和晚餐分别于给药后约4小时和10小时提供。所有志愿者在给药后于研究中心停留4天，并于每个周期第8和第12天返回研究中心进行随访。

Participants

Inclusion criteria

符合资格的受试者为18–45岁健康中国男性或女性（FE仅限男性），男性体重≥50 kg，女性≥45 kg，体重指数（BMI）在19–26 kg/m²（含）。体格检查、生命体征、胸部X光、12导联心电图和实验室检查结果正常或异常但无临床意义。

Exclusion criteria

排除标准包括有中枢神经系统、心血管系统、消化系统、呼吸系统、泌尿系统、血液系统、代谢性疾病或其他疾病（如精神疾病史）不适合参加临床试验；给药前3个月内献血或失血≥400 mL；药物或酒精成瘾，或每日吸烟超过10支；筛选前2周内使用任何伴随药物；乙肝、丙肝、HIV或梅毒检测阳性；女性妊娠试验阳性。

Safety assessment

安全性评估通过12导联心电图、生命体征（体温、血压、脉搏率）、临床实验室检查、体格检查和不良事件（AE）监测进行。AE根据美国国家癌症研究所常见不良事件评价标准（CTCAE 5.0版）进行评估，并由合格研究者按相关规定及时记录和处理。

出现以下情况时应终止剂量递增：（i）半数或以上服用Suraxavir的受试者出现任何2级毒性，或三分之一以上受试者出现任何3级毒性（按CTCAE 5.0不良事件分级标准）；（ii）至少一名受试者出现与Suraxavir相关的严重不良事件；（iii）研究者发现药物暴露水平趋于饱和并接近平台期，经与申办方协商认为无需继续试验。

Biological sample collection

使用静脉留置针或直接穿刺法从受试者上肢浅静脉采集血样，每次采集约3 mL血液至含氟化钠/草酸钾抗凝剂的真空采血管中。在SAD中，于以下17个时间点采血：0（给药前）、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、12.0、24.0、36.0、48.0、72.0、120.0、168.0和264.0小时。在FE中，每个周期于以下15个时间点采血：0（给药前）、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、12.0、24.0、36.0、48.0、72.0、168.0和264.0小时。血样于4°C、1500 × g离心10分钟分离血浆，分装至两个离心管（每管至少0.7 mL血浆），于?80°C冷冻保存直至分析。

Bioanalytical procedures

Suraxavir是一种前药，在人体内可迅速转化为活性代谢物GP1707D07。GP1707D07在体内发挥抗病毒活性。在SAD和FE中，Suraxavir和GP1707D07的血浆浓度均通过液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）在Frontage Laboratories（苏州）有限公司测定。样本采用蛋白沉淀法预处理，以GP1707D06为内标，人血浆中GP681和GP1707D07的定量范围分别为0.3–300 ng/mL和0.3–300 ng/mL。主要仪器包括Triple Quad 6500⁺质谱仪（AB SCIEX，美国）和高效液相色谱系统LC-30AD（岛津，日本）。

Pharmacokinetic assessments

药代动力学参数使用Phoenix WinNonlin 8.1软件（Pharsight，Cary，NC，美国）计算。GP681和GP1707D07的浓度-时间数据采用非房室模型分析。主要药代动力学参数包括：从时间0（给药前）至最后可测浓度时间的曲线下面积（AUC_0–t）、从时间0至无穷大的曲线下面积（AUC_0–∞）、最大血药浓度（C_max）、达峰时间（T_max）、终末消除半衰期（t_1/2）、表观分布容积（Vz/F）、清除率（CL/F）、从时间0至最后可测浓度时间的平均滞留时间（MRT_0–t）。

Statistical analyses

统计分析使用SAS软件9.4或更高版本（SAS Institute，Cary，NC，美国）进行。连续变量采用例数、均值、中位数、标准差（SD）、最小值和最大值进行统计描述。分类变量采用各类别的频数和百分比描述。采用幂模型研究药代动力学参数（AUC、C_max）与剂量的相关性。对于FE，采用生物等效性评价比较进食（高脂高热量餐）和空腹状态下代谢物GP1707D07的药代动力学参数差异。主要药代动力学参数（C_max、AUC_0–t）经对数转换后，以序列、周期和治疗组（空腹组和进食组）作为固定效应，受试者（序列）作为随机效应，在α=0.05水平进行多因素方差分析（ANOVA），然后计算主要药代动力学参数的几何均值比（GMR，空腹组/进食组）及其90%置信区间（CI）。采用非参数检验比较两种状态下T_max的差异。若90% CI在80.0%–125.0%范围内，且T_max无统计学显著差异，则可判定食物对药物药代动力学无影响。

RESULTS

Demographic profile

在SAD中，共筛选139名健康受试者，38名符合资格的志愿者入组并全部完成研究。在FE中，共筛选57名健康受试者，16名符合资格的志愿者入组并按1:1随机分配至A组或B组，全部完成研究。志愿者分布见图1。所有入组志愿者的人口学特征见表1。

Safety

在SAD中，服用Suraxavir的6名受试者（20%）发生9起治疗期间不良事件（TEAE），服用安慰剂的6名受试者（75%）发生7起TEAE（表2）。除80 mg剂量组1例TEAE（心电图异常）被报告与研究药物相关外，其余AE均被认为可能与研究药物无关。所有AE在停药后未经济疗自行恢复。

在FE中，空腹状态下8名志愿者发生10起TEAE，其中4名志愿者发生4起药物相关TEAE；进食状态下8名志愿者发生13起TEAE，其中3名志愿者发生3起药物相关TEAE（表3）。空腹和进食状态下AE发生率无显著差异。除进食状态下2例2级AE（1例甘油三酯升高，1例肌酸激酶升高）外，其余AE严重程度均为1级。所有AE在停药后未经济疗自行恢复。

Pharmacokinetic properties

在SAD中，仅5份血样检测到Suraxavir，浓度略高于定量下限（0.30 ng/mL），而GP1707D07浓度随Suraxavir剂量增加而升高。结果表明，口服给药后Suraxavir迅速且广泛转化为其活性代谢物GP1707D07。因此，本研究仅分析代谢物GP1707D07的血药浓度和药代动力学参数。单次给药后各剂量组GP1707D07的主要血浆药代动力学参数总结于表4，平均血药浓度-时间曲线见图2。结果表明，单次口服20 mg Suraxavir片后，代谢物GP1707D07的平均血药浓度在72小时内维持在6.87 ng/mL（该浓度为临床起效目标血药浓度，由GP681体外抗病毒阳性EC₉₀转换为成人体内药物浓度）以上。相应地，单次口服40、60或80 mg Suraxavir片后，GP1707D07的平均血药浓度维持在上述目标浓度以上的时间约为136小时。

在FE中，仅1份血样检测到Suraxavir，浓度略高于定量下限（0.30 ng/mL）。空腹和进食组口服单剂量GP681后，GP1707D07的平均血药浓度迅速上升。空腹和进食状态下GP1707D07的T_max分别为3.5小时和5小时。高脂高热量餐使C_max和AUC_0–∞较空腹状态分别降低约19%和15%。空腹和进食状态下单次给药后GP1707D07的主要血浆药代动力学参数总结于表5，平均血药浓度-时间曲线见图3。

DISCUSSION

在这项Suraxavir的首次人体I期研究中，单次给药20、40、60和80 mg在健康中国受试者中耐受性良好，所有AE均为轻度且短暂。此外，前药Suraxavir口服后迅速代谢为活性代谢物GP1707D07。GP1707D07的药代动力学呈线性，且消除半衰期较长。此外，通过FE评估了食物对Suraxavir片药代动力学的影响。

在单次剂量递增研究中，除80 mg剂量组1例AE（室内传导阻滞）外，其余AE均可能与Suraxavir无关。两名患上呼吸道感染的受试者均报告有触发因素（如寒冷天气或雨水），研究医生认为与Suraxavir无关。在FE中，空腹状态和高脂高热量餐状态下AE发生率无显著差异，表明进食或空腹状态下给药不影响药物安全性。所有AE均为短暂异常，停药后自行恢复。本研究观察到的AE与巴洛沙韦马波西酯基本一致。

除SAD中的5份样本和FE中的1份样本外，Suraxavir的血药浓度略高于定量下限（LLOQ，0.30 ng/mL），其余样本中GP681血药浓度均低于LLOQ，表明Suraxavir口服后在体内几乎完全迅速水解转化为其活性代谢物GP1707D07。

研究结果显示，在20–80 mg给药范围内，GP1707D07的血药浓度随Suraxavir剂量增加成比例升高。各剂量组血药浓度随时间变化的趋势基本一致，表明其与Suraxavir片剂量呈正相关。活性代谢物GP1707D07的平均达峰时间（T_max）约为4.0小时（3.0–4.5小时）。单次口服20 mg Suraxavir片72小时后以及单次口服40、60或80 mg Suraxavir片约136小时后，代谢物GP1707D07的平均血药浓度仍高于目标血药浓度，表明口服20 mg及以上剂量Suraxavir片可实现有效的抗流感病毒效果。在20–80 mg剂量范围内，可维持有效抗流感病毒血药浓度约72–136小时。

原单次给药剂量递增研究计划随机入组48名健康受试者（男性和女性），分为5个剂量组（20、40、60、80和120 mg）。20–80 mg剂量组结果显示，单次口服20 mg及以上剂量Suraxavir片后，所有剂量组健康受试者的C_24h血药浓度均超过目标疗效血药浓度（≥6.87 ng/mL）。经申办方和研究者评估同类靶点药物的剂量和耐药风险后，认为80 mg及以下剂量足以满足临床用药需求，因此后续终止了120 mg剂量组试验，将80 mg视为最大耐受剂量。

FE结果显示，空腹状态与高脂高热量餐状态下GP1707D07的药代动力学参数C_max、AUC_0–t和AUC_0–∞的几何均值比及其90% CI分别为120.99%（105.79%，138.38%）、116.22%（106.21%，127.18%）和117.29%（107.19%，128.34%），三个药代动力学参数的90% CI上限均超过可接受范围80.00%–125.00%的上限。空腹状态下GP1707D07的T_max中位数约为3.5小时，进食状态下略微延迟至5.0小时。高脂高热量餐使C_max和AUC_0–∞较空腹状态分别降低约19%和15%。因此，食物（高脂高热量餐）可能轻微降低药物的吸收速率和程度。

基于这些结果，Suraxavir安全性良好，耐受性佳。结合药物临床起效目标血药浓度6.87 ng/mL的考虑，这些发现表明后续临床试验可在20–80 mg剂量范围内选择适当口服剂量。一项III期试验发现，单剂量Suraxavir可有效缩短5–65岁无并发症流感患者的症状缓解时间，并安全降低流感病毒载量。2025年3月27日，国家药品监督管理局批准Suraxavir用于治疗12岁及以上既往健康青少年和成人的无并发症A型和B型流感。

Conclusions

Suraxavir在健康中国参与者中耐受性良好，单次给药20–80 mg范围内的C_24h血药浓度足以满足临床需求。基于安全性和药代动力学数据，建议尽快使用20–80 mg剂量进行进一步临床开发。

ACKNOWLEDGMENTS

作者衷心感谢参与本临床研究的健康受试者和工作人员。作者感谢Elixir Clinical Research Co., Ltd.为本研究提供的统计分析支持。

本研究由青峰医药集团有限公司赞助。

L.L.、S.Y.、Q.C.、Y.L.、W.W.、J.J.、C.Y.、J.C.和Y.L.设计了研究。J.J.、C.Y.和Y.L.监督了研究。Q.W.、Y.W.、Q.C.、W.X.、Y.L.和W.W.执行了研究。L.L.、S.Y.、J.J.、C.Y.、J.C.和Y.L.分析了研究。Q.W.和L.L.撰写了初稿。所有作者均参与稿件的撰写、修改和审阅，并阅读和批准了最终版本。