新型Spectinamide MBX-4888A替代利奈唑胺在Nix-TB方案中的灭菌活性研究

　　来自美国的研究团队针对利奈唑胺(L)在结核病治疗方案中严重不良反应的问题，开展spectinamide MBX-4888A替代L的Nix-TB方案研究。结果表明BPa4888A方案在BALB/c小鼠模型中可实现12周彻底灭菌，且安全性更优，为临床替代L提供新策略。

　　

在抗击耐药结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb)传播的过程中，有效治疗所有形式的结核病(TB)至关重要。针对耐药TB的联合抗生素方案常伴随严重不良反应(AEs)，导致治疗中断和耐药性扩散。Nix-TB三期临床试验证实了贝达喹啉(Bedaquiline, B)、普托马尼(Pretomanid, Pa)和利奈唑胺(Linezolid, L)组成的BPaL方案对耐药TB具有卓越治愈率，但长期使用L会导致周围神经病变、骨髓抑制等AEs。

新型半合成抗生素Spectinamide MBX-4888A(4888A)通过靶向核糖体蛋白合成（与L结合位点不同），在临床前小鼠模型中展现出良好抗Mtb活性和安全性。本研究通过BALB/c复发模型比较BPaL与BPa4888A方案的灭菌效果。

感染Mtb Erdman株的小鼠治疗结果显示：4周时BPa4888A组肺部菌落下降4.98 log₁₀ CFU，与BPaL组(4.91 log₁₀ CFU)无显著差异；8周后两组菌载均低于检测限。治疗后3个月随访显示，8周BPaL组复发率29%，而BPa4888A组为87%(P<0.05)；但12周治疗时两组均实现100%彻底灭菌。标准方案2HRZE/HR的12周治疗后复发率高达100%，证实BPaL与BPa4888A的优越性。药代动力学分析显示BPa与4888A联用无药物相互作用。

尽管BPaL有效，但L的毒性需减量或停药，可能加剧贝达喹啉耐药性。4888A目前虽限于注射或吸入给药，但其安全性良好，在慢性感染模型中耐受性佳。值得注意的是，4888A能有效渗透C3HeB/FeJ小鼠的干酪样坏死病灶，提示其对难治性坏死性病灶的潜在价值。

BPaL在8周治疗后复发率更低，可能源于L近乎100%的口服生物利用度促进早期靶标达成。本研究局限性包括缺乏直接BPa对照组和完整PK分析，但既往研究证实同类spectinamide可增强BPa疗效。4888A因其独特作用位点和无临床耐药性，有望成为替代L的优选药物。