巴豆酰化表观重编程克服肺癌EGFR-TKI耐药的新机制

　　来自国内的研究团队针对EGFR-TKI耐药难题，通过表观遗传学研究发现ACSS2介导的组蛋白H3K56巴豆酰化（Kcr）下调会抑制HNF1A表达并激活PI3K/AKT通路，进而筛选出组蛋白去巴豆酰酶抑制剂，可有效逆转耐药并增强EGFR-TKI疗效，为肺癌治疗提供新策略。

　　

组蛋白翻译后修饰（PTMs）在基因表达和肿瘤发生中发挥关键作用。本研究聚焦于新型赖氨酸酰化修饰——组蛋白赖氨酸巴豆酰化（Kcr），发现在EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）耐药的肺癌模型中，Kcr水平呈现显著变化。研究人员鉴定出短链酰基辅酶A合成酶家族成员2（ACSS2）是调控巴豆酰化水平下降的关键因子。通过整合巴豆酰化组学、转录组学和表观基因组学分析，并结合基因操作实验，揭示EGFR-TKI耐药源于组蛋白H3赖氨酸56巴豆酰化（H3K56cr）减少导致的HNF1A转录抑制和PI3K/AKT信号通路激活。更重要的是，通过药理学筛选发现一种组蛋白去巴豆酰酶抑制剂，可选择性上调组蛋白Kcr水平，激活表观遗传重编程，从而在体外和体内模型中显著增强EGFR-TKI的敏感性。该研究不仅阐明巴豆酰化驱动耐药的新机制，也为肺癌治疗提供了靶向表观修饰的创新策略。