短期间歇性高频皮层刺激调控癫痫灶与分布式网络的抗癫痫机制研究

　　本刊推荐：针对药物难治性癫痫治疗中慢性阈下皮层刺激(CSCS)机制不明的难题，北京功能神经外科研究所团队通过立体脑电图(SEEG)监测，开展短期间歇性高频刺激(STHFS)对癫痫灶(EZ)及神经网络调控作用的研究。结果表明STHFS能显著抑制癫痫样放电频率(降低82.49%)和频谱功率(p<0.01)，并呈现电流强度依赖性抑制特性。该研究为神经调控疗法参数优化提供了重要电生理学依据，对推动多模态癫痫治疗策略具有临床意义。

　　

在全球约1%的癫痫患者中，近30%会发展为药物难治性癫痫(drug-resistant epilepsy)。虽然切除手术对部分患者有效，但当癫痫灶位于功能区时，手术可能导致神经功能缺损。神经调控技术如迷走神经刺激、脑深部刺激和响应性神经刺激(RNS)为此类患者提供了替代方案。其中，慢性阈下皮层电刺激(CSCS)通过在发作间期持续刺激癫痫灶(EZ)来降低癫痫发作概率，但其作用机制尚未明确，限制了临床推广应用。

为探究CSCS的治疗机制，北京功能神经外科研究所Hao Yan、Ying Gao等学者在《Brain Communications》发表了最新研究。该研究通过立体定向脑电图(SEEG)技术，对8例伴有周期性癫痫样放电的药物难治性癫痫患者进行短时高频刺激(STHFS)，定量分析刺激前后癫痫样放电频率、振幅和频谱功率变化，并采用定向传递函数(DTF)和部分定向相干(PDC)评估功能网络连接变化。

研究主要采用以下关键技术方法：1) 基于SEEG的癫痫灶定位技术，使用8-20接触点电极记录1024Hz采样率的颅内信号；2) 短时高频刺激协议(50Hz频率，0.2ms脉冲宽度)，刺激电流设置为阈值电流的90%；3) 增量电流刺激方案(0.2-0.5mA步进)；4) 多变量时间序列分析方法(DTF和PDC)量化神经网络连接强度。

研究结果

癫痫样放电变化：与基线期相比，刺激期癫痫样放电频率从174.11±79.59次/分显著降至25.43±15.61次/分(p<0.01)，振幅从106.44±96.99μV降至73.17±84.14μV(p<0.05)。刺激停止后参数迅速恢复至基线水平。

频谱功率改变：刺激期θ(4-8Hz)、α(8-13Hz)和β(13-40Hz)频段功率均显著降低(p<0.01)，下降幅度分别为33.12%、44.64%和40.69%。功率抑制在刺激期间保持稳定，刺激停止后迅速恢复。

电流强度依赖性：增量电流刺激显示，随着刺激强度增加，癫痫样放电率和频谱功率呈渐进性下降，在特定电流强度(如4mA)达到最大抑制效应，进一步增加强度不再产生额外抑制。

神经网络调控：STHFS诱导了个体化的功能连接改变模式。在θ、α和β频段，分别有32.5±8.9、33.0±10.4和36.8±10.8对接触点显示稳定连接强度降低。这些改变在EZ-EZ、NEZ-NEZ和EZ-NEZ连接中均有体现，表明刺激对局部和分布式网络均产生调控作用。

讨论与结论

本研究首次系统证实了间歇性高频皮层刺激对癫痫灶神经元兴奋性和分布式神经网络的双重调控作用。刺激引起的癫痫样放电抑制可能与电压门控钠通道快速失活有关，而频谱功率的广泛抑制表明STHFS可能同时影响背景神经活动。电流强度依赖效应提示通过优化刺激参数可精确控制激活组织体积(VTA)，这对临床个体化治疗具有重要指导意义。

研究发现的稳定网络连接改变为理解长期神经调控治疗机制提供了新视角。短期刺激诱导的网络变化可能是长期治疗中网络重组的前提，这与既往研究发现响应性神经刺激(RNS)长期改善患者存在功能网络重组的结论相呼应。

临床转化方面，该研究为CSCS参数优化提供了电生理学依据：对伴有周期性放电的癫痫患者，高频刺激可能更有效；刺激强度应通过试验性刺激确定，以避免诱发癫痫发作(本研究中有20%患者因低强度刺激诱发发作而被排除)。研究者进一步提出多模态神经调控构想，将慢性间歇期刺激与实时响应性刺激相结合，可能形成更有效的治疗策略。

本研究也存在一定局限性：样本量较小，未探索低频刺激效应，深度电极与片状电极的刺激特性差异尚不明确。未来研究需扩大样本量，系统评估不同频率刺激方案，并结合癫痫发作频率等临床结局指标进行长期随访。

总之，该研究深化了对皮层刺激抗癫痫机制的理解，证明短期间歇性高频刺激不仅能抑制癫痫灶局部神经元兴奋性，还能调控分布式神经网络功能，为推进个体化神经调控治疗提供了重要理论依据。