伏硫西汀滴剂与片剂缓滴定方案达稳态血药浓度的药代动力学模型比较：个性化给药新策略

《Annals of General Psychiatry》：Time to efficacious steady state plasma concentrations with slow titration of Vortioxetine drops versus oral tablets: a Pharmacokinetic model

　　本研究针对抗抑郁药起始治疗中快速滴定易致不耐受、影响依从性的临床难题，通过药代动力学模型模拟，比较伏硫西汀（Vortioxetine）滴剂与速释（IR）片剂采用不同滴定方案达稳态血药浓度的时间。结果显示，即使采用“低剂量缓增”滴剂方案，达10 mg稳态浓度的时间仅较标准片剂方案延迟2-6天，均在2周内实现，为个性化滴定提供了药代动力学依据，有助于平衡疗效与耐受性。

　　

在抑郁症的长期治疗中，一个好的起始滴定体验被证实对药物依从性至关重要。然而，像恶心、呕吐这类副作用，尽管常被描述为“通常轻微且短暂”，却仍有部分患者感到无法耐受，导致间断服药或提前停药。对于老年、体弱或伴有显著躯体共病的患者群体，“低起点、缓增速”的滴定策略尤为有益，它能有效规避因神经递质过快增加引发的副作用。但实现这一策略的前提，是拥有灵活的剂量选择，而传统片剂固定的规格往往限制了这种灵活性。

伏硫西汀作为一种多模式抗抑郁药，用于治疗重性抑郁障碍（MDD），其剂量范围在5 mg至20 mg之间。目前，它除了有5 mg、10 mg、20 mg（部分国家还有15 mg）的速释（IR）片剂外，还提供了生物等效的20 mg/mL口服滴剂溶液。片剂通常以5 mg或10 mg起始，而滴剂则允许从1-5滴（1-5 mg）/天开始，为易出现不良反应的患者提供了个性化滴定方案，可每日增加1滴直至达到推荐的10 mg起始剂量。鉴于伏硫西汀存在明确的量效关系，且积累的数据表明若患者能耐受，20 mg剂量具有显著更优的疗效，如何安全快速地让患者达到有效剂量成为临床关注点。同时，与其他抗抑郁药一样，伏硫西汀的完全抗抑郁效应需要时间发展，这引发了人们对缓慢滴定方案可能延迟临床起效的担忧。

为解决上述问题，Fagiolini等研究人员在《Annals of General Psychiatry》上发表了一项药代动力学模型研究。该研究旨在通过模型模拟，量化比较使用伏硫西汀滴剂进行“低剂量缓增”滴定与使用标准IR片剂方案，在达到有效稳态血药浓度所需时间上的差异。研究者假设，两种给药途径在达稳态时间上差异不大。

为开展此项研究，研究人员利用了一项在26名健康志愿者中进行的单剂量、开放标签、交叉试验的药代动力学数据。该试验已证实伏硫西汀片剂与滴剂溶液具有生物等效性。基于此，研究采用先前已建立的群体药代动力学（popPK）模型进行模拟。该模型是一个具有一级吸收和消除的二室处置模型，关键参数包括吸收速率常数（k_a= 0.142 h^-1）、滞后时间（ALAG = 0.781 h）、中央室表观分布容积（V2/F = 1.97 × 10³L）、口服清除率（CL/F = 34.1 L/h）、周边室表观分布容积（V3/F = 6.61 × 10²L）和室间清除率（Q/F = 22.5 L/h）。由于伏硫西汀的药代动力学呈线性、剂量比例依赖且时间无关，并在MDD患者与健康受试者中表现一致，该模型被用于模拟四种给药方案下典型受试者（如CYP2D6快代谢者）的血药浓度-时间曲线。

研究主要模拟了四种给药方案：

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  方案A：从1 mg/天开始，每日增加1 mg，至第10天达10 mg并维持至第20天（使用滴剂）。
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  方案B：从5 mg/天开始，每日增加1 mg，至第6天达10 mg并维持至第20天（使用滴剂）。
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  方案C：从第1天至第20天均服用10 mg/天（使用IR片剂）。
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  方案D：前7天服用5 mg/天，第8天起增至10 mg/天并维持至第20天（使用IR片剂）。

研究定义了关键评估指标：达到5 mg或10 mg血浆浓度的时间（指血浆浓度首次等于5 mg或10 mg稳态浓度的时间），以及达到有效10 mg稳态的时间（指谷浓度（给药前）等于10 mg稳态浓度的时间）。

研究结果

模拟结果显示，所有给药方案均在2周内接近10 mg稳态浓度。

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  达到5 mg和10 mg血浆浓度的时间：方案C最快（分别为1.2天和5.2天），其次为方案B（3.1天和7.3天），方案D（5.2天和10.3天）和方案A（6.2天和11.2天）所需时间较长。
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  达到有效10 mg稳态的时间：方案C最短（12天），其次为方案B（14天），方案D（17天），方案A（18天）。具体数据见表1。

表1 达到5 mg、10 mg血浆浓度及10 mg有效稳态所需时间（天）

方案

达5 mg血浆浓度时间

达10 mg血浆浓度时间

达10 mg有效稳态时间

A

6.2

11.2

18

B

3.1

7.3

14

C

1.2

5.2

12

D

5.2

10.3

17

结论与讨论

本研究通过药代动力学模型模拟证实，与标准10 mg IR片剂起始方案相比，使用伏硫西汀滴剂进行缓滴定（从5 mg起始）仅延迟约2天达到有效稳态血药浓度；即使是最保守的从1 mg起始的滴剂方案，其达稳态时间也与从5 mg片剂起始的缓滴定方案相近，且均落在公认的2周起效时间窗内。考虑到患者间存在达到伏硫西汀稳态时间的变异性（popPK模型估计约半数患者在治疗第8天达稳态，90%在第12天达稳态），2天的延迟预计不具有显著的临床相关性，且其带来的耐受性和依从性改善益处更值得关注。

近期来自瑞士的真实世界证据支持了上述发现，伏硫西汀滴剂与片剂在有效性上相似，且滴剂组在8周时的应答率数值上更高。有趣的是，尽管滴剂组起始剂量较低，但其平均剂量上升更快，患者更早被滴定至更高剂量（>10 mg/天）。这表明滴定速度并非影响有效性的关键因素，而个性化给药方案可能有助于患者更快达到更高有效剂量。临床实践中也有报道称，通过滴剂溶液在水中或果汁中稀释后缓慢滴定，可改善耐受性，特别是恶心症状。

本研究的主要局限性在于其popPK模型和生物等效性数据均基于健康志愿者，虽然后续在MDD患者中验证了模型适用性。此外，为简洁起见，结果仅展示了典型受试者（CYP2D6快代谢者）的模拟情况，对于慢代谢者，达稳态时间会延长，但滴剂相对于片剂的优势预计保持不变。

总之，本研究数据表明，使用伏硫西汀滴剂溶液对达到有效稳态血药浓度的时间影响较小，支持了滴剂在提供个性化剂量滴定灵活性方面的应用价值。偏好缓慢滴定的患者能在可接受的2周治疗起效时间内达到所需血浆浓度。口服滴剂还为吞咽困难或有抗拒感的患者提供了解决方案，并在需要精细调整剂量的临床场景中具有独特优势。